Cyclobutanone Mimics of Intermediates in Metallo-β-Lactamase Catalysis.
Cyclobutanone Mimics of Intermediates in Metallo-β-Lactamase Catalysis.
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DOI：
10.1002/chem.201705886
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发表时间：
2018-04-17
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Dmitrienko GI
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Abboud MI;Kosmopoulou M;Krismanich AP;Johnson JW;Hinchliffe P;Brem J;Claridge TDW;Spencer J;Schofield CJ;Dmitrienko GI
对β-内酰胺抗生素最重要的耐药机制涉及两种β-内酰胺酶的水解：亲核丝氨酸和金属β-内酰胺酶（分别为SBL和MBL）。环丁酮是水解稳定的β-内酰胺类似物，具有抑制SBL和MBL的潜力。我们描述了一个环丁酮青霉烯类似物与临床上重要的MBL SPM-1的相互作用的溶液和晶体学研究。使用19 F标记的SPM-1的NMR实验表明环丁酮以微摩尔亲和力结合SPM-1。SPM-1：环丁酮复合物的晶体结构揭示了水合环丁酮通过与锌离子之一的相互作用而结合，通过氢键合至锌结合水而稳定水合物，以及与芳族残基的疏水接触。使用13 C标记的环丁酮的NMR分析支持将结合物质指定为水合酮。结果告知MBLs如何结合底物和稳定四面体中间体。它们支持进一步研究使用过渡态和/或中间体类似物作为所有β-内酰胺酶类别的抑制剂。
The most important resistance mechanism to β‐lactam antibiotics involves hydrolysis by two β‐lactamase categories: the nucleophilic serine and the metallo‐β‐lactamases (SBLs and MBLs, respectively). Cyclobutanones are hydrolytically stable β‐lactam analogues with potential to inhibit both SBLs and MBLs. We describe solution and crystallographic studies on the interaction of a cyclobutanone penem analogue with the clinically important MBL SPM‐1. NMR experiments using 19F‐labeled SPM‐1 imply the cyclobutanone binds to SPM‐1 with micromolar affinity. A crystal structure of the SPM‐1:cyclobutanone complex reveals binding of the hydrated cyclobutanone through interactions with one of the zinc ions, stabilisation of the hydrate by hydrogen bonding to zinc‐bound water, and hydrophobic contacts with aromatic residues. NMR analyses using a 13C‐labeled cyclobutanone support assignment of the bound species as the hydrated ketone. The results inform on how MBLs bind substrates and stabilize tetrahedral intermediates. They support further investigations on the use of transition‐state and/or intermediate analogues as inhibitors of all β‐lactamase classes.
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DOI：
10.1056/nejmra0904124
发表时间：
2010-05-13
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Peleg AY;Hooper DC
通讯作者：
Hooper DC
影响因子：
2.7
作者：
Yang, Ke-Wu;Feng, Lei;Yang, Shao-Kang;Aitha, Mahesh;LaCuran, Alecander E.;Oelschlaeger, Peter;Crowder, Michael W.
通讯作者：
Crowder, Michael W.
DOI：
10.1016/0006-291x(78)91435-3
发表时间：
1978-01-01
影响因子：
3.1
作者：
HUESTIS, WH;RAFTERY, MA
通讯作者：
RAFTERY, MA
影响因子：
3.6
作者：
Johnson, Jarrod W.;Evanoff, Darryl P.;Dmitrienko, Gary I.
通讯作者：
Dmitrienko, Gary I.
影响因子：
4.2
作者：
Wang, David Yuxin;Abboud, Martine I.;Schofield, Christopher J.
通讯作者：
Schofield, Christopher J.