Targeting Sterylglucosidase A to Treat Aspergillus fumigatus Infections.
Targeting Sterylglucosidase A to Treat Aspergillus fumigatus Infections.
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侵袭性真菌感染是免疫功能低下患者死亡的主要原因。目前的治疗方法有一些局限性，迫切需要创新的抗真菌药物。以前，我们确定了真菌特异性酶甾醇葡萄糖苷酶的发病机制和毒性的新型隐球菌和烟曲霉菌（Af）在小鼠模型的真菌病。在这里，我们开发了Af sterylglucosidase A（SglA）作为治疗靶点。我们鉴定了两种SglA选择性抑制剂，它们具有不同的化学支架，可结合SglA的活性位点。两种抑制剂均诱导Af中甾醇葡萄糖苷蓄积和延迟表达，并增加肺曲霉菌病小鼠模型的存活率。结构-活性关系（SAR）研究确定了一种更有效的衍生物，可提高体外表型和体内存活率。这些发现支持甾体葡萄糖苷酶抑制作为一种具有广谱潜力的有前途的抗真菌方法。
Invasive fungal infections are a leading cause of death in immunocompromised patients. Current therapies have several limitations, and innovative antifungal agents are critically needed. Previously, we identified the fungus-specific enzyme sterylglucosidase as essential for pathogenesis and virulence of Cryptococcus neoformans and Aspergillus fumigatus (Af) in murine models of mycoses. Here, we developed Af sterylglucosidase A (SglA) as a therapeutic target. We identified two selective inhibitors of SglA with distinct chemical scaffolds that bind in the active site of SglA. Both inhibitors induce sterylglucoside accumulation and delay filamentation in Af and increase survival in a murine model of pulmonary aspergillosis. Structure-activity relationship (SAR) studies identified a more potent derivative that enhances both in vitro phenotypes and in vivo survival. These findings support sterylglucosidase inhibition as a promising antifungal approach with broad-spectrum potential.
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生物医学的重要性。
DOI：
10.3390/molecules18066620
发表时间：
2013-06-06
期刊：
Molecules (Basel, Switzerland)
影响因子：
--
作者：
Kaushik NK;Kaushik N;Attri P;Kumar N;Kim CH;Verma AK;Choi EH
通讯作者：
Choi EH
DOI：
10.2174/138620708786734244
发表时间：
2008-12
影响因子：
1.8
作者：
Urban DJ;Zheng W;Goker-Alpan O;Jadhav A;Lamarca ME;Inglese J;Sidransky E;Austin CP
通讯作者：
Austin CP
影响因子：
16.6
作者：
Pereira de Sa N;Taouil A;Kim J;Clement T;Hoffmann RM;Burke JE;Rizzo RC;Ojima I;Del Poeta M;Airola MV
通讯作者：
Airola MV
影响因子：
3
作者：
Morris, Garrett M.;Huey, Ruth;Lindstrom, William;Sanner, Michel F.;Belew, Richard K.;Goodsell, David S.;Olson, Arthur J.
通讯作者：
Olson, Arthur J.
影响因子：
14.8
作者：
Forli S;Huey R;Pique ME;Sanner MF;Goodsell DS;Olson AJ
通讯作者：
Olson AJ