Structure and inhibition of Cryptococcus neoformans sterylglucosidase to develop antifungal agents.
Structure and inhibition of Cryptococcus neoformans sterylglucosidase to develop antifungal agents.
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新型隐球菌甾醇葡萄糖苷酶的结构和抑制作用以开发抗真菌药物。
DOI：
10.1038/s41467-021-26163-5
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发表时间：
2021-10-07
影响因子：
16.6
通讯作者：
Airola MV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pereira de Sa N;Taouil A;Kim J;Clement T;Hoffmann RM;Burke JE;Rizzo RC;Ojima I;Del Poeta M;Airola MV
病原性真菌对医疗保健造成沉重负担，需要新的治疗方法。在这里，我们开发了真菌特异性酶sterylglucosidase 1（Sgl 1）作为治疗靶点。Sgl 1将免疫调节糖脂麦角固醇3β-D-葡萄糖苷转化为麦角固醇和葡萄糖。在此之前，我们发现致病性真菌新生隐球菌（Cryptococcusneoformans，Cn）中Sgl 1基因的缺失导致麦角甾醇3β-D-葡萄糖苷积累，使Cn非致病性，并使小鼠对野生型Cn的继发感染免疫，即使在CD 4 + T细胞缺乏的情况下。在这里，我们公开了两种不同的化学类别，它们在体外和Cn细胞中抑制Sgl 1功能。在小鼠感染模型中，Sgl 1的药理学抑制表型模仿Cn Δ sgl 1突变体的生长缺陷，并防止野生型Cn传播到大脑。Sgl 1单独和与抑制剂的晶体结构解释了Sgl 1的底物特异性，并使针对Sgl 1的抗真菌剂的合理设计成为可能。Sterylglucosidase 1（Sgl 1）是新型隐球菌中调节真菌致病和宿主反应的毒力因子。在这里，作者在结构上表征了Sgl 1，鉴定了Sgl 1抑制剂，并证明了Sgl 1抑制在小鼠感染模型中具有疗效。
Pathogenic fungi exhibit a heavy burden on medical care and new therapies are needed. Here, we develop the fungal specific enzyme sterylglucosidase 1 (Sgl1) as a therapeutic target. Sgl1 converts the immunomodulatory glycolipid ergosterol 3β-D-glucoside to ergosterol and glucose. Previously, we found that genetic deletion of Sgl1 in the pathogenic fungus Cryptococcus neoformans (Cn) results in ergosterol 3β-D-glucoside accumulation, renders Cn non-pathogenic, and immunizes mice against secondary infections by wild-type Cn, even in condition of CD4+ T cell deficiency. Here, we disclose two distinct chemical classes that inhibit Sgl1 function in vitro and in Cn cells. Pharmacological inhibition of Sgl1 phenocopies a growth defect of the Cn Δsgl1 mutant and prevents dissemination of wild-type Cn to the brain in a mouse model of infection. Crystal structures of Sgl1 alone and with inhibitors explain Sgl1’s substrate specificity and enable the rational design of antifungal agents targeting Sgl1. Sterylglucosidase 1 (Sgl1) is a virulence factor in Cryptococcus neoformans that modulates fungal pathogenesis and host response. Here, the authors characterize Sgl1 structurally, identify Sgl1 inhibitors, and demonstrate Sgl1 inhibition has efficacy in mouse models of infection.
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影响因子：
14.8
作者：
Anderson TM;Clay MC;Cioffi AG;Diaz KA;Hisao GS;Tuttle MD;Nieuwkoop AJ;Comellas G;Maryum N;Wang S;Uno BE;Wildeman EL;Gonen T;Rienstra CM;Burke MD
通讯作者：
Burke MD
影响因子：
3.8
作者：
Datta M;Via LE;Chen W;Baish JW;Xu L;Barry CE 3rd;Jain RK
通讯作者：
Jain RK
影响因子：
5.7
作者：
Airola, Michael V.;Allen, William J.;Hannun, Yusuf A.
通讯作者：
Hannun, Yusuf A.
DOI：
10.1021/jasms.0c00283
发表时间：
2020-10-07
影响因子：
3.2
作者：
Dobbs, Joseph M.;Jenkins, Meredith L.;Burke, John E.
通讯作者：
Burke, John E.
新型隐球菌缺氧反应的转录组和毒力因子分析
影响因子：
2.8
作者：
Kong, Qingtao;Yang, Rui;Sang, Hong
通讯作者：
Sang, Hong