Targeting of TLRs inhibits CD4+ regulatory T cell function and activates lymphocytes in human peripheral blood mononuclear cells.
Targeting of TLRs inhibits CD4+ regulatory T cell function and activates lymphocytes in human peripheral blood mononuclear cells.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1203334
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发表时间：
2014-07-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Liu YJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Voo KS;Bover L;Harline ML;Weng J;Sugimoto N;Liu YJ
越来越多的证据表明，肿瘤内的元素会导致效应 T 细胞耗竭和免疫抑制性调节 T 细胞 (Treg) 浸润，从而阻止持久抗肿瘤免疫的发展。因此，发现同时阻断 Treg 抑制功能和重振淋巴细胞效应功能的药物是开发有效的癌症免疫疗法的关键。先前的研究表明，Toll 样受体配体 (TLRL) 可以调节这些 T 细胞靶标的功能；然而，这些研究依赖于无细胞或辅助细胞检测系统，无法准确反映体内反应。相比之下，我们采用基于人 PBMC 的增殖测定系统同时监测 TLRL 对 T 细胞（CD4+、CD8+、Tregs）、B 细胞和 NK 细胞的影响，得到了不同甚至相互矛盾的结果。我们发现 TLR7/8L:CL097 可以同时激活 CD8+ T 细胞、B 细胞和 NK 细胞，并阻断 Treg 对 T 细胞和 B 细胞的抑制。 TLRL TLR1/2L:Pam3CSK4、TLR5L:鞭毛蛋白、TLR4L:LPS 和 TLR8/7L:CL075 也阻断 Treg 对 CD4+ 或 CD8+ T 细胞增殖的抑制，但不能阻断 B 细胞增殖。除CL097外，TLR2L:PGN、CL075和TLR9L:CpG-(A-C)也是NK细胞的强激活剂。重要的是，我们发现 Pam3CSK4 可以：1）激活 CD4+ T 细胞增殖； 2)抑制IL-10+nTregs的扩增和IL-10+CD4+Tregs(Tr1)的诱导； 3)阻断nTreg抑制功能。我们的结果表明这些药物可以作为佐剂来增强当前免疫治疗策略对癌症患者的疗效。
Accumulating evidence suggests elements within tumors induce exhaustion of effector T cells and infiltration of immune-suppressive regulatory T cells (Tregs) thus preventing the development of durable anti-tumor immunity. Therefore, the discovery of agents that simultaneously block Treg suppressive function and reinvigorate effector function of lymphocytes is key to the development of effective cancer immunotherapy. Previous studies have shown that Toll-like receptor ligands (TLRL) could modulate the function of these T-cell targets; however, those studies relied on cell-free or accessory cell-based assay systems that do not accurately reflect in vivo responses. In contrast, we employed a human PBMC-based proliferation assay system to simultaneously monitor the effect of TLRLs on T cells (CD4+, CD8+, Tregs), B cells and NK cells, which gave different and even conflicting results. We found that the TLR7/8L:CL097 could simultaneously activate CD8+ T cells, B cells and NK cells plus block Treg suppression of T cells and B cells. The TLRLs TLR1/2L:Pam3CSK4, TLR5L:flagellin, TLR4L:LPS and TLR8/7L:CL075 also blocked Treg suppression of CD4+ or CD8+ T cell proliferation but not B cell proliferation. Besides CL097, TLR2L:PGN, CL075 and TLR9L:CpG-(A-C) were strong activators of NK cells. Importantly, we found that Pam3CSK4 could: 1) activate CD4+ T cells proliferation; 2) inhibit the expansion of IL-10+ nTregs and induction of IL-10+ CD4+ Tregs (Tr1); and 3) block nTreg suppressive function. Our results suggest these agents could serve as adjuvants to enhance the efficacy of current immunotherapeutic strategies in cancer patients.
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影响因子：
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作者：
通讯作者：
--
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作者：
Mercier, Blandine C.;Cottalorda, Anne;Bonnefoy-Berard, Nathalie
通讯作者：
Bonnefoy-Berard, Nathalie
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56.9
作者：
Peng, GY;Guo, Z;Wang, RF
通讯作者：
Wang, RF
DOI：
10.1126/science.1183021
发表时间：
2010-01-15
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Iwasaki A;Medzhitov R
通讯作者：
Medzhitov R
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4.4
作者：
Hornung, V;Rothenfusser, S;Hartmann, G
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