Antifungal drug resistance evoked via RNAi-dependent epimutations.
Antifungal drug resistance evoked via RNAi-dependent epimutations.
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DOI：
10.1038/nature13575
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发表时间：
2014-09-25
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Heitman, Joseph
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Calo, Silvia;Shertz-Wall, Cecelia;Lee, Soo Chan;Bastidas, Robert J.;Nicolas, Francisco E.;Granek, Joshua A.;Mieczkowski, Piotr;Torres-Martinez, Santiago;Ruiz-Vazquez, Rosa M.;Cardenas, Maria E.;Heitman, Joseph
微生物通过有性生殖/准性生殖、突变体、非整倍体、Hsp90 甚至朊病毒等机制进化。看似有害的机制可以重新利用以产生多样性。在这里，我们展示了人类真菌病原体卷枝毛霉通过两种不同的机制对抗真菌药物 FK506（他克莫司）产生自发耐药性。一种涉及孟德尔突变，赋予稳定的耐药性；另一种是通过表观遗传 RNA 干扰 (RNAi) 介导的途径发生，导致不稳定的耐药性。肽基脯氨酰异构酶 FKBP12 与 FK506 相互作用，形成抑制蛋白磷酸酶钙调神经磷酸酶的复合物。 FK506 抑制钙调磷酸酶可阻止 M. circinelloides 转变为菌丝并促进酵母生长。编码 FKBP12 的 fkbA 基因或钙调神经磷酸酶 cnbR 或 cnaA 基因的突变赋予 FK506 抗性 (FK506R) 并恢复菌丝生长。与此同时，RNAi 会自发触发，使 FKBP12 fkbA 基因沉默，从而产生耐药表观突变体。当没有药物生长时，FK506R 表突变体很容易恢复为药物敏感的野生型 (WT) 表型。这些表观突变体的建立伴随着丰富的 fkbA 小 RNA (sRNA) 的产生，并且需要 RNAi 途径以及限制或逆转表观突变状态的其他因素。沉默涉及从 fkbA 成熟 mRNA 生成双链 RNA (dsRNA) 触发中间体，以产生反义 fkbA RNA。这项研究揭示了一种新的基于表观遗传 RNAi 的表观突变机制，该机制控制表型可塑性，可能对真菌和其他真核生物的抗菌药物耐药性和 RNAi 调节机制产生影响。
Microorganisms evolve via mechanisms spanning sexual/parasexual reproduction, mutators, aneuploidy, Hsp90, and even prions. Mechanisms that may seem detrimental can be repurposed to generate diversity. Here we show the human fungal pathogen Mucor circinelloides develops spontaneous resistance to the antifungal drug FK506 (tacrolimus) via two distinct mechanisms. One involves Mendelian mutations that confer stable drug resistance; the other occurs via an epigenetic RNA interference (RNAi)-mediated pathway resulting in unstable drug resistance. The peptidyl-prolyl isomerase FKBP12 interacts with FK506 forming a complex that inhibits the protein phosphatase calcineurin. Calcineurin inhibition by FK506 blocks M. circinelloides transition to hyphae and enforces yeast growth. Mutations in the fkbA gene encoding FKBP12 or the calcineurin cnbR or cnaA genes confer FK506 resistance (FK506R) and restore hyphal growth. In parallel, RNAi is spontaneously triggered to silence the FKBP12 fkbA gene, giving rise to drug-resistant epimutants. FK506R epimutants readily reverted to the drug-sensitive wild-type (WT) phenotype when grown without drug. The establishment of these epimutants is accompanied by generation of abundant fkbA small RNA (sRNA) and requires the RNAi pathway as well as other factors that constrain or reverse the epimutant state. Silencing involves generation of a double-stranded RNA (dsRNA) trigger intermediate from the fkbA mature mRNA to produce antisense fkbA RNA. This study uncovers a novel epigenetic RNAi-based epimutation mechanism controlling phenotypic plasticity, with possible implications for antimicrobial drug resistance and RNAi-regulatory mechanisms in fungi and other eukaryotes.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
Biopython：用于计算分子生物学和生物信息学的免费 Python 工具。
DOI：
10.1093/bioinformatics/btp163
发表时间：
2009-06-01
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Cock PJ;Antao T;Chang JT;Chapman BA;Cox CJ;Dalke A;Friedberg I;Hamelryck T;Kauff F;Wilczynski B;de Hoon MJ
通讯作者：
de Hoon MJ
影响因子：
2.2
作者：
Gutierrez, Adrian;Lopez-Garcia, Sergio;Garre, Victorian
通讯作者：
Garre, Victorian
影响因子：
3.7
作者：
Cervantes M;Vila A;Nicolás FE;Moxon S;de Haro JP;Dalmay T;Torres-Martínez S;Ruiz-Vázquez RM
通讯作者：
Ruiz-Vázquez RM
影响因子：
64.5
作者：
Colot, V;Maloisel, L;Rossignol, JL
通讯作者：
Rossignol, JL