The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition.
The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition.
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BET BET溴结构域抑制的治疗活性背后的机制。
DOI：
10.1016/j.molcel.2014.05.016
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发表时间：
2014-06-05
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Vakoc, Christopher R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shi, Junwei;Vakoc, Christopher R.
溴域和外端（BET）蛋白Brd4向乙酰化的染色质募集转录调控复合物。虽然Brd4被认为是一种通用的转录调节因子，但BET蛋白的药理抑制在各种不同的病理中显示出治疗活性，特别是在癌症和炎症模型中。这种作用归因于下游靶基因的一个特定子集，其表达对BET蛋白的药理学靶向不成比例地敏感。新出现的证据将BET抑制的转录后果与Brd4与增强子元件的关联联系起来，增强子元件往往参与谱系特异性基因调控。此外，Brd4与几种dna结合转录因子直接调节相互作用，影响其疾病相关功能。在这里，我们回顾了目前对分子机制的理解，这些机制是药理学β溴域抑制有希望的治疗效果的基础。
The bromodomain and extra-terminal (BET) protein Brd4 recruits transcriptional regulatory complexes to acetylated chromatin. While Brd4 is considered to be a general transcriptional regulator, pharmacological inhibition of BET proteins shows therapeutic activity in a variety of different pathologies, particularly in models of cancer and inflammation. Such effects have been attributed to a specific subset of downstream target genes, whose expression is disproportionately sensitive to pharmacological targeting of BET proteins. Emerging evidence links the transcriptional consequences of BET inhibition to the association of Brd4 with enhancer elements, which tend to be involved in lineage-specific gene regulation. Furthermore, Brd4 engages in direct regulatory interactions with several DNA-binding transcription factors to influence their disease-relevant functions. Here we review the current understanding of molecular mechanisms that underlie the promising therapeutic effects of pharmacological BET bromodomain inhibition.
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