A leak pathway for luminal protons in endosomes drives oncogenic signalling in glioblastoma.
A leak pathway for luminal protons in endosomes drives oncogenic signalling in glioblastoma.
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内体中腔质子的泄漏途径驱动胶质母细胞瘤中的致癌信号传导。
DOI：
10.1038/ncomms7289
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发表时间：
2015-02-09
影响因子：
16.6
通讯作者：
Rao, Rajini
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kondapalli, Kalyan C.;Llongueras, Jose P.;Capilla-Gonzalez, Vivian;Prasad, Hari;Hack, Anniesha;Smith, Christopher;Guerrero-Cazares, Hugo;Quinones-Hinojosa, Alfredo;Rao, Rajini
表皮生长因子受体（EGFR）信号传导是胶质母细胞瘤（一种恶性和致命的脑癌）的有力驱动因素。令人遗憾的是，靶向受体酪氨酸激酶活性的抑制剂在临床上并不有效，并且EGFR持续存在于质膜上以维持肿瘤生长和侵袭性。在这里，我们表明，内溶酶体pH值是受体分选和营业额的关键。通过充当质子的泄漏途径，Na+/H+交换器NHE 9限制管腔酸化以规避EGFR周转并延长驱动肿瘤生长和迁移的下游信号传导途径。在胶质母细胞瘤中，NHE 9表达与干/祖细胞特征、放射化学抗性、不良预后和体外和体内侵袭性生长相关。沉默或抑制脑肿瘤起始细胞中的NHE 9可减弱肿瘤球形成并提高EGFR抑制剂的功效。因此，NHE 9介导致癌信号传导的由内而外控制，并且是癌症治疗中泛特异性受体清除的高度可药物化靶标。
Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling is a potent driver of glioblastoma, a malignant and lethal form of brain cancer. Disappointingly, inhibitors targeting receptor tyrosine kinase activity are not clinically effective, and EGFR persists on the plasma membrane to maintain tumor growth and invasiveness. Here we show that endolysosomal pH is critical for receptor sorting and turnover. By functioning as a leak pathway for protons, the Na+/H+ exchanger NHE9 limits luminal acidification to circumvent EGFR turnover and prolong downstream signaling pathways that drive tumor growth and migration. In glioblastoma, NHE9 expression is associated with stem/progenitor characteristics, radiochemoresistance, poor prognosis and invasive growth in vitro and in vivo. Silencing or inhibition of NHE9 in brain tumor initiating cells attenuates tumorsphere formation and improves efficacy of EGFR inhibitor. Thus, NHE9 mediates inside-out control of oncogenic signaling and is a highly druggable target for pan-specific receptor clearance in cancer therapy.
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