D-Serine reduces the expression of the cytopathic genotoxin colibactin.
D-Serine reduces the expression of the cytopathic genotoxin colibactin.
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DOI：
10.15698/mic2023.03.793
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发表时间：
2023-03-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
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作者：
一些大肠杆菌菌株含有 pks 岛，这是一个 54 kb 的基因组岛，编码一种名为 colibactin 的基因毒性化合物的生物合成基因。在真核细胞中，大肠杆菌素可诱导 DNA 损伤、细胞周期停滞和染色体不稳定。大肠杆菌素的产生与结直肠癌（CRC）的发展有关。在这项研究中，我们证明了 D-丝氨酸对原型和临床相关大肠杆菌素生产菌株中 pks 岛表达的抑制作用，并确定了其对宿主细胞的细胞病变作用的影响。我们还测试了一系列蛋白质 L-氨基酸和相应的 D-对映体调节 clbB 转录的能力。虽然几种 D-氨基酸表现出抑制 clbB 表达的能力，但 D-丝氨酸发挥最强的抑制活性（>3.8 倍），因此，我们将额外的实验集中在 D-丝氨酸上。为了研究细胞效应，我们研究了 D-丝氨酸对大肠杆菌素的抑制是否可以减少 pks+ 菌株感染 HeLa 细胞期间通常观察到的细胞病变反应。在用 D-丝氨酸处理感染的细胞中，γ-H2AX（DNA 双链断裂的标记）水平降低了 2.75 倍。此外，在感染过程中将 pks+ 大肠杆菌暴露于 D-丝氨酸会导致细胞衰老减少，这在感染后 72 小时即可观察到。最近发现携带 pks 的共生大肠杆菌与 CRC 之间存在关联，强调了开发 colibactin 靶向治疗的必要性。在这里，我们证明 D-丝氨酸可以减少大肠杆菌素的表达，并抑制下游细胞病变，阐明其预防大肠杆菌素相关疾病的潜力。
Some Escherichia coli strains harbour the pks island, a 54 kb genomic island encoding the biosynthesis genes for a genotoxic compound named colibactin. In eukaryotic cells, colibactin can induce DNA damage, cell cycle arrest and chromosomal instability. Production of colibactin has been implicated in the development of colorectal cancer (CRC). In this study, we demonstrate the inhibitory effect of D-Serine on the expression of the pks island in both prototypic and clinically-associated colibactin-producing strains and determine the implications for cytopathic effects on host cells. We also tested a comprehensive panel of proteinogenic L-amino acids and corresponding D-enantiomers for their ability to modulate clbB transcription. Whilst several D-amino acids exhibited the ability to inhibit expression of clbB, D-Serine exerted the strongest repressing activity (>3.8-fold) and thus, we focussed additional experiments on D-Serine. To investigate the cellular effect, we investigated if repression of colibactin by D-Serine could reduce the cytopathic responses normally observed during infection of HeLa cells with pks+ strains. Levels of γ-H2AX (a marker of DNA double strand breaks) were reduced 2.75-fold in cells infected with D-Serine treatment. Moreover, exposure of pks+ E. coli to D-Serine during infection caused a reduction in cellular senescence that was observable at 72 h post infection. The recent finding of an association between pks-carrying commensal E. coli and CRC, highlights the necessity for the development of colibactin targeting therapeutics. Here we show that D-Serine can reduce expression of colibactin, and inhibit downstream cellular cytopathy, illuminating its potential to prevent colibactin-associated disease.
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影响因子：
8
作者：
Cava, Felipe;Lam, Hubert;de Pedro, Miguel A.;Waldor, Matthew K.
通讯作者：
Waldor, Matthew K.
DOI：
10.1038/ismej.2014.242
发表时间：
2015-03-17
期刊：
The ISME journal
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.3390/antibiotics9110836
发表时间：
2020-11-23
期刊：
Antibiotics (Basel, Switzerland)
影响因子：
--
作者：
Elgamoudi BA;Taha T;Korolik V
通讯作者：
Korolik V
影响因子：
3.2
作者：
Anfora, Andrew T.;Welch, Rodney A.
通讯作者：
Welch, Rodney A.
影响因子：
3.9
作者：
Goswami C;Fox S;Holden M;Connor M;Leanord A;Evans TJ
通讯作者：
Evans TJ