A network of substrates of the E3 ubiquitin ligases MDM2 and HUWE1 control apoptosis independently of p53.
A network of substrates of the E3 ubiquitin ligases MDM2 and HUWE1 control apoptosis independently of p53.
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E3泛素连接酶MDM2和HUWE1控制凋亡的底物网络独立于p53。
DOI：
10.1126/scisignal.2003741
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发表时间：
2013-05-07
影响因子：
7.3
通讯作者：
Kornbluth S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kurokawa M;Kim J;Geradts J;Matsuura K;Liu L;Ran X;Xia W;Ribar TJ;Henao R;Dewhirst MW;Kim WJ;Lucas JE;Wang S;Spector NL;Kornbluth S
在细胞凋亡的内在途径中，细胞损伤信号促进线粒体释放细胞色素 c，从而触发 Apaf-1 和 caspase-9 凋亡体的激活。泛素 E3 连接酶 MDM2 降低促凋亡因子 p53 的稳定性。我们表明，它还通过泛素化凋亡体激活剂 CAS 和泛素 E3 连接酶 HUWE1，以不依赖于 p53 的方式协调凋亡事件。 HUWE1泛素化抗凋亡因子Mcl-1，我们发现HUWE1还泛素化PP5（蛋白磷酸酶5），间接抑制凋亡体激活。酪氨酸受体激酶 HER2（人表皮生长因子受体 2）呈阳性的乳腺癌往往具有高度侵袭性。在用 HER2 酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼处理的 HER2 阳性乳腺癌细胞中，MDM2 被降解，HUWE1 被稳定。相比之下，在获得拉帕替尼耐药性的乳腺癌细胞中，MDM2 的丰度没有减少，HUWE1 被降解，从而抑制细胞凋亡，无论 p53 状态如何。在野生型或突变型 p53 细胞以及异种移植模型中，MDM2 抑制克服了拉帕替尼耐药性。这些发现证明了 MDM2 和 HUWE1 在细胞凋亡中具有更广泛的、独立于 p53 的作用，并特别表明针对 MDM2 的治疗有可能克服拉帕替尼耐药性。
In the intrinsic pathway of apoptosis, cell-damaging signals promote the release of cytochrome c from mitochondria, triggering activation of the Apaf-1 and caspase-9 apoptosome. The ubiquitin E3 ligase MDM2 decreases the stability of the proapoptotic factor p53. We show that it also coordinated apoptotic events in a p53-independent manner by ubiquitylating the apoptosome activator CAS and the ubiquitin E3 ligase HUWE1. HUWE1 ubiquitylates the antiapoptotic factor Mcl-1, and we found that HUWE1 also ubiquitylated PP5 (protein phosphatase 5), which indirectly inhibited apoptosome activation. Breast cancers that are positive for the tyrosine receptor kinase HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) tend to be highly aggressive. In HER2-positive breast cancer cells treated with the HER2 tyrosine kinase inhibitor lapatinib, MDM2 was degraded and HUWE1 was stabilized. In contrast, in breast cancer cells that acquired resistance to lapatinib, the abundance of MDM2 was not decreased and HUWE1 was degraded, which inhibited apoptosis, regardless of p53 status. MDM2 inhibition overcame lapatinib resistance in cells with either wild-type or mutant p53 and in xenograft models. These findings demonstrate broader, p53-independent roles for MDM2 and HUWE1 in apoptosis and specifically suggest the potential for therapy directed against MDM2 to overcome lapatinib resistance.
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影响因子：
50.3
作者：
Gu L;Zhu N;Zhang H;Durden DL;Feng Y;Zhou M
通讯作者：
Zhou M
影响因子：
45.3
作者：
Cobleigh, MA;Vogel, CL;Slamon, DJ
通讯作者：
Slamon, DJ
影响因子：
50.3
作者：
Neve, Richard M.;Chin, Koei;Gray, Joe W.
通讯作者：
Gray, Joe W.
DOI：
10.1073/pnas.92.22.10427
发表时间：
1995-10-24
影响因子：
11.1
作者：
BRINKMANN, U;BRINKMANN, E;PASTAN, I
通讯作者：
PASTAN, I
影响因子：
64.5
作者：
Godar S;Ince TA;Bell GW;Feldser D;Donaher JL;Bergh J;Liu A;Miu K;Watnick RS;Reinhardt F;McAllister SS;Jacks T;Weinberg RA
通讯作者：
Weinberg RA