α5-GABAA Receptor Modulation Reverses Behavioral and Neurophysiological Correlates of Psychosis in Rats with Ventral Hippocampal Alzheimer's Disease-like Pathology.
α5-GABAA Receptor Modulation Reverses Behavioral and Neurophysiological Correlates of Psychosis in Rats with Ventral Hippocampal Alzheimer's Disease-like Pathology.
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α5-GABAA 受体调节可逆转腹侧海马阿尔茨海默病样病理学大鼠精神病的行为和神经生理学相关性。
DOI：
10.3390/ijms241411788
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发表时间：
2023-07-22
影响因子：
5.6
通讯作者：
Lodge, Daniel J. J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Eassa, Nicole E. E.;Perez, Stephanie M. M.;Boley, Angela M. M.;Elam, Hannah B. B.;Sharmin, Dishary;Cook, James M. M.;Lodge, Daniel J. J.
在世界上3500万患有阿尔茨海默病（AD）的人中，多达一半的人患有共病精神病。用于治疗精神病的抗精神病药物，在老年患者中是禁忌的，因为它们会增加过早死亡的风险。报告指出，海马是过度活跃的精神病患者和AD患者。临床前研究表明，腹侧海马（vHipp）可以调节多巴胺系统功能，这被认为是精神病症状的基础。使用病毒介导的方法表达已知有助于AD病理学的突变人类基因：淀粉样前体蛋白的瑞典（K670 N，M671 L）、佛罗里达（I716 V）和伦敦（V717 I）突变以及vHipp中特异性早老素1的两个突变（M146 L和L286 V），以研究AD样病理学在该区域的选择性贡献。我们在该AD-AAV模型中观察到多巴胺神经元群体活性和行为缺陷的显著增加，该模型模拟了在具有精神病样精神病药物的啮齿动物模型中的观察结果。此外，全身给予MP-III-022（α5-GABAA受体选择性阳性变构调节剂）能够逆转AD-AAV大鼠中异常的多巴胺系统功能。这项研究为开发针对AD和共病精神病患者的α5-GABAA受体的药物提供了证据。
Of the 35 million people in the world suffering from Alzheimer’s Disease (AD), up to half experience comorbid psychosis. Antipsychotics, used to treat psychosis, are contraindicated in elderly patients because they increase the risk of premature death. Reports indicate that the hippocampus is hyperactive in patients with psychosis and those with AD. Preclinical studies have demonstrated that the ventral hippocampus (vHipp) can regulate dopamine system function, which is thought to underlie symptoms of psychosis. A viral-mediated approach was used to express mutated human genes known to contribute to AD pathology: the Swedish (K670N, M671L), Florida (I716V), and London (V717I) mutations of amyloid precursor protein and two mutations (M146L and L286V) of presenilin 1 specifically in the vHipp, to investigate the selective contribution of AD-like pathology in this region. We observed a significant increase in dopamine neuron population activity and behavioral deficits in this AD-AAV model that mimics observations in rodent models with psychosis-like symptomatologies. Further, systemic administration of MP-III-022 (α5-GABAA receptor selective positive allosteric modulator) was able to reverse aberrant dopamine system function in AD-AAV rats. This study provides evidence for the development of drugs that target α5-GABAA receptors for patients with AD and comorbid psychosis.
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影响因子：
4.1
作者：
Laruelle, M;Abi-Dargham, P
通讯作者：
Abi-Dargham, P
影响因子：
10.6
作者：
DREVETS, WC;RUBIN, EH
通讯作者：
RUBIN, EH
DOI：
10.1016/j.bpsgos.2021.12.010
发表时间：
2023-01
期刊：
Biological psychiatry global open science
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3.3
作者：
Brady, DR;Mufson, EJ
通讯作者：
Mufson, EJ
影响因子：
16.2
作者：
Palop, Jorge J.;Chin, Jeannie;Mucke, Lennart
通讯作者：
Mucke, Lennart