LMP4 regulates Tbx5 protein subcellular localization and activity.
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DOI：
10.1083/jcb.200511109
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发表时间：
2006-07-31
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Simon HG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Camarata T;Bimber B;Kulisz A;Chew TL;Yeung J;Simon HG
肢体和心脏特异性Tbx 5转录因子与新型PDZ-LIM结构域蛋白LMP 4共表达并直接结合。LMP 4分布在与肌动蛋白细胞骨架相关的细胞质中。在LMP 4的存在下，Tbx 5在细胞核和细胞质之间动态穿梭，并且在与LMP 4的复合物中定位于肌动蛋白丝。发育中的鸡翅中的细胞核和细胞质Tbx 5分布表明LMP 4-Tbx 5相互作用的功能意义。在原代心外膜细胞中，我们证明Tbx 5蛋白亚细胞重新定位可以受到诱导细胞分化的外部信号的刺激。为了测试从细胞核到细胞质位点的重新定位是否干扰下游基因表达，我们使用了肢体特异性Fgf 10和心脏特异性Anf启动子荧光素酶报告基因，并证明LMP 4作为Tbx 5活性的阻遏物。这些研究揭示了脊椎动物肢体和心脏发育中Tbx转录因子调控的一种以前未知的机制，并提供了对与Tbx 5突变相关的手/心脏出生缺陷的分子基础的更好理解。
The limb- and heart-specific Tbx5 transcription factor coexpresses with and directly binds to the novel PDZ-LIM domain protein, LMP4. LMP4 is distributed in the cytoplasm associated with the actin cytoskeleton. In the presence of LMP4, Tbx5 shuttles dynamically between the nucleus and cytoplasm and, in a complex with LMP4, localizes to actin filaments. Nuclear and cytoplasmic Tbx5 distribution in developing chicken wings suggests the functional significance of the LMP4–Tbx5 interaction. In primary epicardial cells, we demonstrate that Tbx5 protein subcellular relocalization can be stimulated by external signals that induce cell differentiation. To test whether the relocalization from nuclear to cytoplasmic sites interferes with downstream gene expression, we used limb-specific Fgf10 and heart-specific Anf promoter-luciferase reporters and demonstrate that LMP4 acts as a repressor of Tbx5 activity. These studies reveal a previously unknown mechanism for Tbx transcription factor regulation in vertebrate limb and heart development and provide a better understanding of the molecular basis of hand/heart birth defects associated with Tbx5 mutations.
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