Site selective C-H functionalization of Mitragyna alkaloids reveals a molecular switch for tuning opioid receptor signaling efficacy.
Site selective C-H functionalization of Mitragyna alkaloids reveals a molecular switch for tuning opioid receptor signaling efficacy.
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位点选择性C-H功能化对Mitragyna生物碱的官能化揭示了用于调整阿片受体信号传导功效的分子开关。
DOI：
10.1038/s41467-021-23736-2
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发表时间：
2021-06-22
影响因子：
16.6
通讯作者：
Sames D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bhowmik S;Galeta J;Havel V;Nelson M;Faouzi A;Bechand B;Ansonoff M;Fiala T;Hunkele A;Kruegel AC;Pintar JE;Majumdar S;Javitch JA;Sames D
Mitragynine（MG）是精神活性植物材料“kratom”中最丰富的生物碱成分，根据许多轶事报道，其在疼痛综合征、抑郁症、焦虑症和物质使用障碍的自我药物治疗中显示出功效。我们已经开发了一种合成方法，用于通过使用吲哚-乙二醇加合物和随后的铱催化硼基化来选择性地官能化MG支架的未探索的C11位置（吲哚编号中的C6位置）。通过这项工作，我们发现C11代表了微调阿片受体信号传导功效的关键位置。7-羟基米曲宁（7 OH）是一种与丁丙诺啡疗效相当的母体化合物，通过在该位置引入氟取代基（11-F-7 OH），可转化为疗效更低的激动剂，如体外小鼠和人μ阿片受体（mMOR/hMOR）和体内小鼠镇痛试验所示。低功效阿片激动剂作为产生具有减轻的不良反应的更安全的阿片类药物的候选物受到高度关注。Mitragynine（MG）是一种来自kratom植物的吲哚生物碱，可结合阿片受体，因此为开发非典型阿片受体调节剂提供了支架。在这里，作者报告了一种选择性功能化MG C11位置的合成方法，并表明该位置对于微调阿片受体信号传导功效至关重要。
Mitragynine (MG) is the most abundant alkaloid component of the psychoactive plant material “kratom”, which according to numerous anecdotal reports shows efficacy in self-medication for pain syndromes, depression, anxiety, and substance use disorders. We have developed a synthetic method for selective functionalization of the unexplored C11 position of the MG scaffold (C6 position in indole numbering) via the use of an indole-ethylene glycol adduct and subsequent iridium-catalyzed borylation. Through this work we discover that C11 represents a key locant for fine-tuning opioid receptor signaling efficacy. 7-Hydroxymitragynine (7OH), the parent compound with low efficacy on par with buprenorphine, is transformed to an even lower efficacy agonist by introducing a fluorine substituent in this position (11-F-7OH), as demonstrated in vitro at both mouse and human mu opioid receptors (mMOR/hMOR) and in vivo in mouse analgesia tests. Low efficacy opioid agonists are of high interest as candidates for generating safer opioid medications with mitigated adverse effects. Mitragynine (MG) is an indole alkaloid from kratom plant that binds opioid receptors and as such presents a scaffold for the development of atypical opioid receptor modulators. Here, the authors report a synthetic method for selective functionalization of the C11 position of MG, and show that this position is essential for fine-tuning opioid receptor signaling efficacy.
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