Structural insights into the tumor-promoting function of the MTDH-SND1 complex.
Structural insights into the tumor-promoting function of the MTDH-SND1 complex.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2014.08.033
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发表时间：
2014-09-25
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Xing Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo F;Wan L;Zheng A;Stanevich V;Wei Y;Satyshur KA;Shen M;Lee W;Kang Y;Xing Y
Metadherin (MTDH) 和葡萄球菌核酸酶结构域 1 (SND1) 在多种癌症类型中过度表达并相互作用。它们相互作用的结构机制仍不清楚。在这里，我们确定了 MTDH-SND1 复合物的高分辨率晶体结构，该结构揭示了一个 11 个残基的 MTDH 肽基序，占据两个 SN 结构域 (SN1/2) 之间的延伸蛋白凹槽，其中两个 MTDH 色氨酸残基坐落在 SND1 中两个明确的口袋中。在MTDH-SND1结合界面的另一侧，SND1具有长的突出臂和深的表面谷，易于与其他伙伴结合。尽管结合模式简单，但两个色氨酸结合口袋的相互作用对于 MTDH 和 SND1 在乳腺癌中的作用以及 SND1 在压力下的稳定性很重要。我们的研究揭示了与 SN 结构域相互作用的独特模式，决定了促癌活性，并为理解 MTDH-SND1 介导的信号传导机制和探索该复合物的治疗靶向提供了结构基础。
Metadherin (MTDH) and Staphylococcal nuclease domain containing 1 (SND1) are overexpressed and interact in diverse cancer types. The structural mechanism of their interaction remains unclear. Here we determined the high-resolution crystal structure of MTDH-SND1 complex, which reveals an 11-residue MTDH peptide motif occupying an extended protein groove between two SN domains (SN1/2), with two MTDH tryptophan residues nestled into two well-defined pockets in SND1. At the opposite side of the MTDH-SND1 binding interface, SND1 possesses long protruding arms and deep surface valleys that are prone to binding with other partners. Despite the simple binding mode, interactions at both tryptophan-binding pockets are important for MTDH and SND1’s roles in breast cancer and for SND1 stability under stress. Our study revealed a unique mode of interaction with SN domains that dictates cancer-promoting activity, and provided structural basis for mechanistic understanding of MTDH-SND1 mediated signaling and for exploring therapeutic targeting of this complex.
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