Hsp multichaperone complex buffers pathologically modified Tau.
Hsp multichaperone complex buffers pathologically modified Tau.
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DOI：
10.1038/s41467-022-31396-z
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发表时间：
2022-06-27
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zweckstetter, Markus
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Moll, Antonia;Ramirez, Lisa Marie;Ninov, Momchil;Schwarz, Juliane;Urlaub, Henning;Zweckstetter, Markus
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其中经过病理修饰的 Tau 蛋白的错误折叠和聚集对于神经元功能障碍和退化至关重要。两个中心伴侣 Hsp70 和 Hsp90 协调蛋白质稳态，但 Tau 与 Hsp70/Hsp90 机制相互作用的本质仍然是个谜。在这里，我们证明 Tau 是人类 Hsp70/Hsp90 机制的高亲和力底物。复合物的形成涉及广泛的分子间接触，阻止 Tau 聚集，并取决于 Tau 易于聚集的重复区域。 Hsp90 共伴侣 p23 直接结合 Tau 并稳定多伴侣/底物复合物，而 E3 泛素-蛋白质连接酶 CHIP 有效地分解靶向 Tau 的机制以进行蛋白酶体降解。由于磷酸化 Tau 结合 Hsp70/Hsp90 机制，但不被 Hsp90 单独识别，因此数据表明 Hsp70/Hsp90 多伴侣复合物是神经退行性疾病中 Tau 的关键调节因子。阿尔茨海默病的特点是聚集的 tau 蛋白积累。在这里，作者发现，通常保护细胞稳态的 Hsp 伴侣可以与“多伴侣机制”中的共伴侣组装，以靶向 tau 聚集。
Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder in which misfolding and aggregation of pathologically modified Tau is critical for neuronal dysfunction and degeneration. The two central chaperones Hsp70 and Hsp90 coordinate protein homeostasis, but the nature of the interaction of Tau with the Hsp70/Hsp90 machinery has remained enigmatic. Here we show that Tau is a high-affinity substrate of the human Hsp70/Hsp90 machinery. Complex formation involves extensive intermolecular contacts, blocks Tau aggregation and depends on Tau’s aggregation-prone repeat region. The Hsp90 co-chaperone p23 directly binds Tau and stabilizes the multichaperone/substrate complex, whereas the E3 ubiquitin-protein ligase CHIP efficiently disassembles the machinery targeting Tau to proteasomal degradation. Because phosphorylated Tau binds the Hsp70/Hsp90 machinery but is not recognized by Hsp90 alone, the data establish the Hsp70/Hsp90 multichaperone complex as a critical regulator of Tau in neurodegenerative diseases. Alzheimer’s disease is characterized by the accumulation of aggregated tau protein. Here the authors find that Hsp chaperones, which normally protect cell homeostasis, can assemble with co-chaperones in a “multichaperone machinery” to target tau aggregation.
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HSP90-TAU复合物揭示了伴侣作用特异性的分子基础。
影响因子：
64.5
作者：
Karagöz GE;Duarte AM;Akoury E;Ippel H;Biernat J;Morán Luengo T;Radli M;Didenko T;Nordhues BA;Veprintsev DB;Dickey CA;Mandelkow E;Zweckstetter M;Boelens R;Madl T;Rüdiger SG
通讯作者：
Rüdiger SG
影响因子：
64.5
作者：
Kirschke E;Goswami D;Southworth D;Griffin PR;Agard DA
通讯作者：
Agard DA
影响因子：
16.6
作者：
Chakraborty P;Rivière G;Liu S;de Opakua AI;Dervişoğlu R;Hebestreit A;Andreas LB;Vorberg IM;Zweckstetter M
通讯作者：
Zweckstetter M
DOI：
10.1084/jem.20200861
发表时间：
2020-11-02
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Barthélemy NR;Horie K;Sato C;Bateman RJ
通讯作者：
Bateman RJ
影响因子：
4.8
作者：
Amniai, Laziza;Barbier, Pascale;Landrieu, Isabelle
通讯作者：
Landrieu, Isabelle