Specificity of TGF-β1 signal designated by LRRC33 and integrin α(V)β(8).
Specificity of TGF-β1 signal designated by LRRC33 and integrin α(V)β(8).
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LRRC33 和整合素 αVβ8 指定的 TGF-β1 信号的特异性
DOI：
10.1038/s41467-022-32655-9
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发表时间：
2022-08-25
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zhang, Zhe
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Duan, Zelin;Lin, Xuezhen;Wang, Lixia;Zhen, Qiuxin;Jiang, Yuefeng;Chen, Chuxin;Yang, Jing;Lee, Chia-Hsueh;Qin, Yan;Li, Ying;Zhao, Bo;Wang, Jianchuan;Zhang, Zhe
髓系细胞利用一种锚定蛋白LRRC33将转化生长因子-β1（TGF -β1）的潜伏形式呈递到细胞膜上。整合素αVβ8激活细胞外的L - TGF -β1，从而触发下游的信号传导功能。然而，关于指定TGF -β1呈递和激活特异性的机制仍未完全了解。在此，我们报道了人L - TGF -β1/LRRC33以及整合素αVβ8/L - TGF -β1复合物的冷冻电镜结构。结合生化和基于细胞的分析，我们证明由于生长因子结构域上关键残基的差异，LRRC33仅呈递L - TGF -β1，而不呈递 -β2或 -β3异构体。此外，我们揭示了整合素αVβ8与L - TGF -β1的2∶2结合模式，与先前报道的1∶2结合模式相比，这种模式具有更高的亲和力以及更高效的L - TGF -β1激活作用。我们还发现整合素亚基β8的二硫键连接环决定了其对L - TGF -β1的精细亲和力。总之，我们的研究结果为LRRC33和整合素αVβ8实现的TGF -β1信号传导特异性提供了重要见解。
L - TGF -β1的微环境定位和激活决定了其特定功能。在此，作者阐明了由LRRC33指定的髓系细胞表面L - TGF -β1特异性呈递以及由整合素αVβ8激活的潜在机制。
Myeloid lineage cells present the latent form of transforming growth factor-β1 (L-TGF-β1) to the membrane using an anchor protein LRRC33. Integrin αVβ8 activates extracellular L-TGF-β1 to trigger the downstream signaling functions. However, the mechanism designating the specificity of TGF-β1 presentation and activation remains incompletely understood. Here, we report cryo-EM structures of human L-TGF-β1/LRRC33 and integrin αVβ8/L-TGF-β1 complexes. Combined with biochemical and cell-based analyses, we demonstrate that LRRC33 only presents L-TGF-β1 but not the -β2 or -β3 isoforms due to difference of key residues on the growth factor domains. Moreover, we reveal a 2:2 binding mode of integrin αVβ8 and L-TGF-β1, which shows higher avidity and more efficient L-TGF-β1 activation than previously reported 1:2 binding mode. We also uncover that the disulfide-linked loop of the integrin subunit β8 determines its exquisite affinity to L-TGF-β1. Together, our findings provide important insights into the specificity of TGF-β1 signaling achieved by LRRC33 and integrin αVβ8. Microenvironment localization and activation of L-TGF-β1 determine its specific function. Here, the authors elucidated the underlying mechanisms of specific presentation of L-TGF-β1 on the surface of myeloid lineage cells designated by LRRC33, and its activation by integrin αVβ8.
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影响因子：
7.2
作者：
Hinck AP;Mueller TD;Springer TA
通讯作者：
Springer TA
影响因子：
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作者：
Dong, Xianchi;Hudson, Nathan E.;Springer, Timothy A.
通讯作者：
Springer, Timothy A.
影响因子：
30.8
作者：
KAARTINEN, V;VONCKEN, JW;GROFFEN, J
通讯作者：
GROFFEN, J
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
14.8
作者：
通讯作者：
--