Single-cell RNA sequencing reveals localized tumour ablation and intratumoural immunostimulant delivery potentiate T cell mediated tumour killing.
Single-cell RNA sequencing reveals localized tumour ablation and intratumoural immunostimulant delivery potentiate T cell mediated tumour killing.
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DOI：
10.1002/ctm2.937
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发表时间：
2022-07
影响因子：
10.6
通讯作者：
Chen, Wei R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hoover, Ashley R.;Liu, Kaili;DeVette, Christa I.;Krawic, Jason R.;Medcalf, Alexandra D.;West, Connor L.;Hode, Tomas;Lam, Samuel S. K.;Welm, Alana L.;Sun, Xiao-Hong;Hildebrand, William H.;Chen, Wei R.
关键词：
转移性乳腺癌给癌症治疗带来了巨大挑战。 N-二氢半乳壳聚糖（GC）是一种新型免疫佐剂，局部肿瘤消融后瘤内给药可刺激全身免疫反应。光热疗法 (PTT) 和 GC 的组合，称为局部消融免疫疗法 (LAIT)，可以延长动物的存活时间，并在 MMTV-PyMT 小鼠乳腺肿瘤微环境 (TME) 中产生激活的 B 细胞表型。然而，T 细胞群如何响应 LAIT 仍有待阐明。使用耗竭抗体，我们研究了 CD8+ 和 CD4+ T 细胞对 LAIT 治疗效果的贡献。使用单细胞 RNA 测序 (scRNAseq)，我们分析了肿瘤浸润 T 细胞的异质性，并剖析了 PTT、GC 和 LAIT (PTT+GC) 治疗后的转录组。 LAIT 后 CD8+ T 细胞的损失消除了 LAIT 的治疗效果。治疗后十天，未治疗的 TME 中 CD8+ 和 CD4+ T 细胞的比例分别为 19.2% 和 23.0%。 LAIT 后，这两个比例分别增加至 25.5% 和 36.2%。特别是，LAIT 增加了幼稚细胞和记忆细胞从静息状态到激活状态的比例。 LAIT 持续诱导 CD8+ 和 CD4+ T 细胞中共刺激分子、I 型 IFN 反应基因以及一系列抗肿瘤细胞因子 Ifng、Tnf、Il1 和 Il17 的表达。 LAIT 还诱导免疫检查点 Pdcd1、Ctla4 和 Lag3 表达，与 T 细胞激活一致。与临床转化相关，LAIT 还上调了 CD8+ 和 CD4+ T 细胞中的基因，这些基因与乳腺癌患者的生存期延长呈正相关。总体而言，我们的结果表明，LAIT 通过诱导广泛的促炎反应和抑制抑制信号传导来驱动抗肿瘤免疫，从而促进 T 细胞的免疫重塑。 LAIT 在肿瘤浸润 T 细胞中诱导广泛的促炎反应。 LAIT 导致肿瘤免疫原性细胞死亡 (ICD)，释放危险相关分子模式 (DAMP) 和肿瘤抗原 (TA)。 DAMP 和 TA 将 T 细胞招募到肿瘤微环境中，GC 诱导的细胞因子驱动它们分化为辅助性 T 1 和 17（Th1 和 Th17）细胞以及细胞毒性淋巴细胞 (CTL)。
Metastatic breast cancer poses great challenge in cancer treatment. N‐dihydrogalactochitosan (GC) is a novel immunoadjuvant that stimulates systemic immune responses when administered intratumourally following local tumour ablation. A combination of photothermal therapy (PTT) and GC, referred to as localized ablative immunotherapy (LAIT), extended animal survival and generates an activated B cell phenotype in MMTV‐PyMT mouse mammary tumour microenvironment (TME). However, how T cell populations respond to LAIT remains to be elucidated. Using depletion antibodies, we studied the contributions of CD8+ and CD4+ T cells to the therapeutic effect of LAIT. Using single‐cell RNA‐sequencing (scRNAseq), we analysed tumour‐infiltrating T cell heterogeneity and dissected their transcriptomes upon treatments of PTT, GC, and LAIT (PTT+GC). Loss of CD8+ T cells after LAIT abrogated the therapeutic benefits of LAIT. Ten days after treatment, proportions of CD8+ and CD4+ T cells in untreated TME were 19.2% and 23.0%, respectively. Upon LAIT, both proportions were increased to 25.5% and 36.2%, respectively. In particular, LAIT increased the proportions of naïve and memory cells from a resting state to an activated state. LAIT consistently induced the expression of co‐stimulatory molecules, type I IFN responsive genes, and a series of antitumor cytokines, Ifng, Tnf, Il1, and Il17 in CD8+ and CD4+ T cells. LAIT also induced immune checkpoints Pdcd1, Ctla4, and Lag3 expression, consistent with T cell activation. Relevant to clinical translation, LAIT also upregulated genes in CD8+ and CD4+ T cells that positively correlated with extended survival of breast cancer patients. Overall, our results reveal that LAIT prompts immunological remodelling of T cells by inducing broad proinflammatory responses and inhibiting suppressive signalling to drive antitumour immunity. LAIT induced a broad proinflammatory response in tumour‐infiltrating T cells. LAIT causes tumour immunogenic cell death (ICD), releasing danger associated molecular patterns (DAMPs) and tumour antigens (TAs). DAMPs and TAs recruit T cells into the tumour microenvironment, and the GC‐induced cytokines drive their differentiation into T helper 1 and 17 (Th1 and Th17) cells and cytotoxic lymphocytes (CTL).
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影响因子：
5.8
作者：
Gu, Zuguang;Eils, Roland;Schlesner, Matthias
通讯作者：
Schlesner, Matthias
DOI：
10.4049/jimmunol.0901657
发表时间：
2010-04-01
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Alex P;Ye M;Zachos NC;Sipes J;Nguyen T;Suhodrev M;Gonzales L;Arora Z;Zhang T;Centola M;Guggino SE;Li X
通讯作者：
Li X
影响因子：
7.2
作者：
Ekiz HA;Lai SA;Gundlapalli H;Haroun F;Williams MA;Welm AL
通讯作者：
Welm AL
影响因子：
6.4
作者：
Chen, WR;Jeong, SW;Nordquist, RE
通讯作者：
Nordquist, RE
影响因子：
3.2
作者：
Gnyawali, Surya C.;Chen, Yicho;Chen, Wei R.
通讯作者：
Chen, Wei R.