Parathyroid hormone regulation of hypoxia-inducible factor signaling in osteoblastic cells.
Parathyroid hormone regulation of hypoxia-inducible factor signaling in osteoblastic cells.
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甲状旁腺激素对成骨细胞缺氧诱导因子信号传导的调节。
DOI：
10.1016/j.bone.2015.07.002
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发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
4.1
通讯作者：
Genetos,DamianC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wong,Alice;Loots,GabrielaG;Yellowley,ClareE;Dosé,AndréaC;Genetos,DamianC
成骨细胞感知并响应其细胞周围环境的变化，包括生物物理信号和氧可用性，以引起合成代谢或分解代谢反应。甲状旁腺激素（PTH）影响骨骼重塑的各个分支，净合成代谢或分解代谢效应取决于暴露的持续时间。类似地，成骨细胞感知细胞周围氧的能力对骨骼质量和结构具有深远的影响，因为表达稳定缺氧诱导因子（HIF）-1α和-2α的小鼠表现出单位组织体积的骨体积和成骨细胞数量的年龄依赖性增加。此外，HIF水平和信号传导可以以不依赖于氧的方式受到影响。由于参与PTH调节骨骼的细胞机制仍不清楚，我们研究PTH是否可以影响HIF-1α表达和HIF-α驱动的荧光素酶活性，而不依赖于氧可用性的改变。使用UMR 106.01成熟成骨细胞，我们观察到100 nM hPTH（1-34）在涉及热休克蛋白90（Hsp 90）和环AMP但不涉及细胞内钙的过程中降低HIF-1α和HIF-响应性荧光素酶活性。在PTH存在和不存在的情况下，改变小GT酶RhoA及其效应激酶ROCK的活性改变了HIF-α驱动的荧光素酶活性。总之，这些数据通过涉及环AMP、Hsp 90和细胞骨架的机制引入PTH作为氧非依赖性HIF-1α水平的调节剂。
Osteoblasts perceive and respond to changes in their pericellular environment, including biophysical signals and oxygen availability, to elicit an anabolic or catabolic response. Parathyroid hormone (PTH) affects each arm of skeletal remodeling, with net anabolic or catabolic effects dependent upon duration of exposure. Similarly, the capacity of osteoblastic cells to perceive pericellular oxygen has a profound effect on skeletal mass and architecture, as mice expressing stable hypoxia-inducible factor (HIF)-1α and -2α demonstrate age-dependent increases in bone volume per tissue volume and osteoblast number. Further, HIF levels and signaling can be influenced in an oxygen-independent manner. Because the cellular mechanisms involved in PTH regulation of the skeleton remain vague, we sought whether PTH could influence HIF-1α expression and HIF-α-driven luciferase activity independently of altered oxygen availability. Using UMR106.01 mature osteoblasts, we observed that 100 nM hPTH(1–34) decreased HIF-1α and HIF-responsive luciferase activity in a process involving heat shock protein 90 (Hsp90) and cyclic AMP but not intracellular calcium. Altering activity of the small GTPase RhoA and its effector kinase ROCK altered HIF-α-driven luciferase activity in the absence and presence of PTH. Taken together, these data introduce PTH as a regulator of oxygen-independent HIF-1α levels through a mechanism involving cyclic AMP, Hsp90, and the cytoskeleton.
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