Mutational spectrum of adult T-ALL.
Mutational spectrum of adult T-ALL.
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DOI：
10.18632/oncotarget.2218
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发表时间：
2015-02-20
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Baldus CD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Neumann M;Vosberg S;Schlee C;Heesch S;Schwartz S;Gökbuget N;Hoelzer D;Graf A;Krebs S;Bartram I;Blum H;Brüggemann M;Hecht J;Bohlander SK;Greif PA;Baldus CD
新的靶点发现是必要的，以改善成人T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者的治疗。我们提供了一个全面的突变研究，以加强对治疗靶点的理解，并研究了81例成人T-ALL患者。NOTCH 1突变率最高（53%）。FBXW 7（10%），WT 1（10%），JAK 3（12%），PHF 6（11%）和BCL 11B（10%）的突变频率与以前的报告一致。我们鉴定了转录因子DNM 2和DNFN、WNT通路相关钙粘蛋白FAT 1以及表观遗传调节因子（MLL 2、EZH 2）的复发性改变。有趣的是，我们在DNA修复复合体成员HERC 1、NOTCH 2和剪接因子ZRSR 2中发现了新的复发性突变。一个经常受影响的途径是JAK/STAT途径（18%），相当比例的T-ALL患者携带表观遗传调节因子突变（33%），这两种突变主要见于早期T-ALL的不利亚组。重要的是，成人T-ALL患者不仅表现出高度异质性的突变谱，而且还表现出可变的亚克隆等位基因频率，这些频率与治疗抵抗和复发的演变有关。总之，我们提供了信号通路遗传改变的新见解（例如，γ-分泌酶抑制剂，JAK抑制剂或EZH 2抑制剂），存在于超过80%的所有成人T-ALL患者中，可以指导新的治疗方法。
Novel target discovery is warranted to improve treatment in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) patients. We provide a comprehensive study on mutations to enhance the understanding of therapeutic targets and studied 81 adult T-ALL patients. NOTCH1 exhibitedthe highest mutation rate (53%). Mutation frequencies of FBXW7 (10%), WT1 (10%), JAK3 (12%), PHF6 (11%), and BCL11B (10%) were in line with previous reports. We identified recurrent alterations in transcription factors DNM2, and RELN, the WNT pathway associated cadherin FAT1, and in epigenetic regulators (MLL2, EZH2). Interestingly, we discovered novel recurrent mutations in the DNA repair complex member HERC1, in NOTCH2, and in the splicing factor ZRSR2. A frequently affected pathway was the JAK/STAT pathway (18%) and a significant proportion of T-ALL patients harboured mutations in epigenetic regulators (33%), both predominantly found in the unfavourable subgroup of early T-ALL. Importantly, adult T-ALL patients not only showed a highly heterogeneous mutational spectrum, but also variable subclonal allele frequencies implicated in therapy resistance and evolution of relapse. In conclusion, we provide novel insights in genetic alterations of signalling pathways (e.g. druggable by γ-secretase inhibitors, JAK inhibitors or EZH2 inhibitors), present in over 80% of all adult T-ALL patients, that could guide novel therapeutic approaches.
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影响因子：
30.8
作者：
Busque L;Patel JP;Figueroa ME;Vasanthakumar A;Provost S;Hamilou Z;Mollica L;Li J;Viale A;Heguy A;Hassimi M;Socci N;Bhatt PK;Gonen M;Mason CE;Melnick A;Godley LA;Brennan CW;Abdel-Wahab O;Levine RL
通讯作者：
Levine RL
影响因子：
3.6
作者：
Goekbuget, Nicola;Hoelzer, Dieter
通讯作者：
Hoelzer, Dieter
影响因子：
30.8
作者：
De Keersmaecker K;Atak ZK;Li N;Vicente C;Patchett S;Girardi T;Gianfelici V;Geerdens E;Clappier E;Porcu M;Lahortiga I;Lucà R;Yan J;Hulselmans G;Vranckx H;Vandepoel R;Sweron B;Jacobs K;Mentens N;Wlodarska I;Cauwelier B;Cloos J;Soulier J;Uyttebroeck A;Bagni C;Hassan BA;Vandenberghe P;Johnson AW;Aerts S;Cools J
通讯作者：
Cools J
影响因子：
50.3
作者：
Ferrando, AA;Neuberg, DS;Look, AT
通讯作者：
Look, AT
DOI：
10.3324/haematol.2008.005272
发表时间：
2009-10-01
期刊：
HAEMATOLOGICA-THE HEMATOLOGY JOURNAL
影响因子：
--
作者：
Baldus, Claudia D.;Thibaut, Julia;Hofmann, Wolf-Karsten
通讯作者：
Hofmann, Wolf-Karsten