Local structure and global patterning of Cu2+ binding in fibrillar amyloid-β [Aβ(1-40)] protein.
Local structure and global patterning of Cu2+ binding in fibrillar amyloid-β [Aβ(1-40)] protein.
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DOI：
10.1021/ja306946q
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发表时间：
2012-11-07
影响因子：
15
通讯作者：
Warncke K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gunderson WA;Hernández-Guzmán J;Karr JW;Sun L;Szalai VA;Warncke K
淀粉样β蛋白（Aβ）在阿尔茨海默病（AD）脑中形成纤维和高级斑块聚集体。在斑块中发现高浓度的铜离子Cu 2+，但其在AD病因学中的作用尚不清楚。我们使用高分辨率脉冲电子顺磁共振（EPR）光谱来表征Cu 2+在全长Aβ（1-40）纤维状形式中的配位结构。结果表明，一个双顺式组氨酸（His）赤道Cu 2+的配位几何，和参与所有三个N-末端的组氨酸残基在Cu 2+结合。提出了一个模型，其中Cu 2 +-His 6/His 13和Cu 2 +-His 6/His 14位点在β折叠原纤维结构的相对侧沿原纤维轴沿着交替。局部β链内配位结构不利于Cu 2 +/Cu 1+氧化还原连接的配位变化，并且Cu位点的全局排列排除了容易的多电子和桥接金属位点反应性。这表明Aβ的纤维状形式抑制Cu氧化还原循环和活性氧（ROS）的产生。绝缘体构型表明Cu 2 +-Aβ原纤维作为淀粉样蛋白结构用于可切换的电子电荷/自旋耦合和氧化还原反应性。
The amyloid-β (Aβ) protein forms fibrils and higher-order plaque aggegrates in Alzheimer's disease (AD) brain. The copper ion, Cu2+, is found at high concentrations in plaques, but its role in AD etiology is unclear. We use high-resolution pulsed-electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy to characterize the coordination structure of Cu2+ in the fibrillar form of full-length Aβ(1-40). The results reveal a bis-cis-histidine (His) equatorial Cu2+ coordination geometry, and participation of all three N-terminal His residues in Cu2+ binding. A model is proposed, in which Cu2+–His6/His13 and Cu2+–His6/His14 sites alternate along the fibril axis, on opposite sides of the β-sheet fibril structure. The local intra-β-strand coordination structure is not conducive to Cu2+/Cu1+ redox-linked coordination changes, and the global arrangement of Cu sites precludes facile multi-electron and bridged-metal site reactivity. This indicates that the fibrillar form of Aβ suppresses Cu redox cycling and reactive oxygen species (ROS) production. The insulator configuration suggests application of Cu2+-Aβ fibrils as an amyloid architecture for switchable electron charge/spin coupling and redox reactivity.
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