Gasdermin D pores are dynamically regulated by local phosphoinositide circuitry.
Gasdermin D pores are dynamically regulated by local phosphoinositide circuitry.
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DOI：
10.1038/s41467-021-27692-9
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发表时间：
2022-01-10
影响因子：
16.6
通讯作者：
Mo GCH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Santa Cruz Garcia AB;Schnur KP;Malik AB;Mo GCH
Gasdermin D在质膜中形成直径约21 nm的大孔，以驱动细胞死亡程序焦亡。这些毛孔被认为是永久开放的，由此产生的渗透压失衡被认为是高度破坏性的。然而，一些细胞减轻并存活孔形成，这表明这些孔的功能有一个未被发现的调节层。然而，没有方法直接揭示这些机制的细节。在这里，我们结合联合收割机光遗传学工具，活细胞荧光生物传感，和电生理学，以证明gasdermin孔显示磷酸肌醇依赖的动力学。我们量化这些孔在数十秒时间尺度上的重复和快速打开-关闭，可视化动态孔几何形状，并识别控制动态孔活性的信号。该回路的识别允许通过活细胞对焦亡进行药理学调节并控制炎性细胞因子的释放。在焦亡期间，gasdermin D（GSDMD）形成启动细胞裂解的质膜孔。在这里，作者开发了光遗传学可激活的人GSDMD以评估GSDMD孔行为，并表明它们是动态的并且可以关闭，这可能是一种细胞凋亡调节机制。
Gasdermin D forms large, ~21 nm diameter pores in the plasma membrane to drive the cell death program pyroptosis. These pores are thought to be permanently open, and the resultant osmotic imbalance is thought to be highly damaging. Yet some cells mitigate and survive pore formation, suggesting an undiscovered layer of regulation over the function of these pores. However, no methods exist to directly reveal these mechanistic details. Here, we combine optogenetic tools, live cell fluorescence biosensing, and electrophysiology to demonstrate that gasdermin pores display phosphoinositide-dependent dynamics. We quantify repeated and fast opening-closing of these pores on the tens of seconds timescale, visualize the dynamic pore geometry, and identify the signaling that controls dynamic pore activity. The identification of this circuit allows pharmacological tuning of pyroptosis and control of inflammatory cytokine release by living cells. During pyroptosis, gasdermin D (GSDMD) forms plasma membrane pores that initiate cell lysis. Here, the authors develop optogenetically activatable human GSDMD to assess GSDMD pore behavior and show that they are dynamic and can close, which can be a pyroptosis regulatory mechanism.
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影响因子：
7
作者：
DiPeso L;Ji DX;Vance RE;Price JV
通讯作者：
Price JV
形成孔的蛋白质加油D可以调节白细胞介素-1的巨噬细胞分泌。
影响因子：
32.4
作者：
Evavold CL;Ruan J;Tan Y;Xia S;Wu H;Kagan JC
通讯作者：
Kagan JC
DOI：
10.1073/pnas.1204917109
发表时间：
2012-07-03
影响因子：
11.1
作者：
Dedecker, Peter;Mo, Gary C. H.;Zhang, Jin
通讯作者：
Zhang, Jin
影响因子：
15
作者：
Babendure, JR;Adams, SR;Tsien, RY
通讯作者：
Tsien, RY
影响因子：
64.8
作者：
Ding, Jingjin;Wang, Kun;Shao, Feng
通讯作者：
Shao, Feng