USP1-UAF1 deubiquitinase complex stabilizes TBK1 and enhances antiviral responses.
USP1-UAF1 deubiquitinase complex stabilizes TBK1 and enhances antiviral responses.
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USP1-UAF1 去泛素酶复合物可稳定 TBK1 并增强抗病毒反应。
DOI：
10.1084/jem.20170180
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发表时间：
2017-12-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhao W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yu Z;Song H;Jia M;Zhang J;Wang W;Li Q;Zhang L;Zhao W
TBK 1是诱导I型IFN和随后的细胞抗病毒应答所需的关键激酶。Yu等人表明USP 1-UAF 1去泛素化酶复合物去除TBK 1的K48连接的多聚泛素化，稳定其表达，从而增强抗病毒应答。TANK结合激酶1（TBK 1）的最佳激活对于启动先天性抗病毒免疫和维持免疫稳态至关重要。虽然已经报道了几种E3泛素连接酶通过介导TBK 1的多聚泛素化来调节TBK 1的活化，但是去泛素化酶对TBK 1活性的功能仍然很不清楚。在这里，我们鉴定了由遍在蛋白特异性肽酶1（USP 1）和USP 1相关因子1（UAF 1）形成的去遍在蛋白酶复合物，作为病毒感染诱导的TBK 1表达的生理增强剂。USP 1-UAF 1复合物增强TLR 3/4和RIG-I诱导的IFN调节因子3（IRF 3）活化和随后的IFN-β分泌。从机制上讲，USP 1和UAF 1与TBK 1结合，去除其K48连接的多聚泛素化，然后逆转TBK 1的降解过程。此外，我们发现ML 323，一种特异性USP 1-UAF 1抑制剂，在体外和体内均减弱IFN-β表达并增强病毒复制。因此，我们的研究结果概述了一种控制TBK 1活性的新机制，并表明USP 1-UAF 1复合物是预防病毒性疾病的潜在靶点。
TBK1 is a critical kinase required for the induction of type I IFNs and subsequent cellular antiviral responses. Yu et al. show that USP1–UAF1 deubiquitinase complex removes K48-linked polyubiquitination of TBK1, stabilizes its expression, and thus enhances antiviral responses. Optimal activation of TANK-binding kinase 1 (TBK1) is crucial for initiation of innate antiviral immunity and maintenance of immune homeostasis. Although several E3 ubiquitin ligases have been reported to regulate TBK1 activation by mediating its polyubiquitination, the functions of deubiquitinase on TBK1 activity remain largely unclear. Here, we identified a deubiquitinase complex, which is formed by ubiquitin specific peptidase 1 (USP1) and USP1-associated factor 1 (UAF1), as a viral infection–induced physiological enhancer of TBK1 expression. USP1–UAF1 complex enhanced TLR3/4 and RIG-I–induced IFN regulatory factor 3 (IRF3) activation and subsequent IFN-β secretion. Mechanistically, USP1 and UAF1 bound to TBK1, removed its K48-linked polyubiquitination, and then reversed the degradation process of TBK1. Furthermore, we found that ML323, a specific USP1–UAF1 inhibitor, attenuated IFN-β expression and enhanced viral replication both in vitro and in vivo. Therefore, our results outline a novel mechanism for the control of TBK1 activity and suggest USP1–UAF1 complex as a potential target for the prevention of viral diseases.
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RIG-I 样受体的免疫信号传导。
影响因子：
32.4
作者：
Loo YM;Gale M Jr
通讯作者：
Gale M Jr
DOI：
10.1084/jem.20120024
发表时间：
2012-09-24
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Zhang M;Wang L;Zhao X;Zhao K;Meng H;Zhao W;Gao C
通讯作者：
Gao C
影响因子：
14.8
作者：
Liang, Qin;Dexheimer, Thomas S.;Zhang, Ping;Rosenthal, Andrew S.;Villamil, Mark A.;You, Changjun;Zhang, Qiuting;Chen, Junjun;Ott, Christine A.;Sun, Hongmao;Luci, Diane K.;Yuan, Bifeng;Simeonov, Anton;Jadhav, Ajit;Xiao, Hui;Wang, Yinsheng;Maloney, David J.;Zhuang, Zhihao
通讯作者：
Zhuang, Zhihao
影响因子：
16.8
作者：
Hoffmann HH;Schneider WM;Rice CM
通讯作者：
Rice CM
影响因子：
4.8
作者：
Cohn, Martin A.;Kee, Younghoon;D'Andrea, Alan D.
通讯作者：
D'Andrea, Alan D.