ALKATI interacts with c-Myc and promotes cancer stem cell-like properties in sarcoma
ALKATI interacts with c-Myc and promotes cancer stem cell-like properties in sarcoma
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ALKATI 与 c-Myc 相互作用并促进肉瘤中的癌症干细胞样特性
DOI：
10.1038/s41388-019-0973-5
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发表时间：
2019-08
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Zhang X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu BS;Chen HY;Que Y;Xiao W;Zeng MS;Zhang X
软组织肉瘤（STS）是一种高度恶性肿瘤，靶向治疗有限。最近发现了一种新型间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 转录物 ALKATI，并且可以作为黑色素瘤中 ALK 抑制剂的靶标。然而，STS 中异常 ALKATI 表达的临床和功能作用仍不清楚。在这里，我们证明作为一种新的 ALK 转录本，ALKATI 经常在 STS 中发现。 ALKATI 表达与 STS 患者无进展生存概率较低相关。与其他 ALK 亚型相比，ALKATI 不仅在肉瘤细胞的细胞质中表达，还在肉瘤细胞的细胞核中表达。从功能上讲，ALKATI 的过度表达通过促进球体形成和上调干细胞标记物的表达来促进肉瘤细胞中的癌症干细胞 (CSC) 样特性。此外，ALK 抑制剂不仅抑制 ALKATI 的致癌功能，还通过在体外和体内减少干细胞标志物（如 c-Myc、ABCG2、BMI1 和 OCT4）的表达来减弱 ALKATI 诱导的 CSC 样特性。此外，ALKATI 与 c-Myc 相互作用，增加 c-Myc 与 ABCG2 启动子的结合，从而诱导干细胞样特性。总之，这些发现表明 ALKATI 可能是具有此类 ALK 畸变的 STS 患者的潜在预后标志物和治疗靶点。
Soft tissue sarcoma (STS) is a highly malignant tumor with limited targeted therapies. A novel anaplastic lymphoma kinase (ALK) transcript, ALKATI, was identified recently and could be targeted by ALK inhibitors in melanoma. However, the clinical and functional role of aberrant ALKATI expression in STS remains unknown. Here we demonstrate that as a new ALK transcript, ALKATI is frequently found in STS. ALKATI expression correlates with a lower probability of progression-free survival in STS patients. Compared with the other ALK isoforms, ALKATI expresses not only in the cytoplasm, but also in the nucleus of sarcoma cells. Functionally, overexpression of ALKATI promoted cancer stem cell (CSC)-like properties in sarcoma cells by promoting sphere formation and upregulating the expression of stem cell markers. Moreover, the ALK inhibitors not only suppressed the oncogenic functions of ALKATI but also attenuated ALKATI-induced CSC-like properties by reducing the expression of stem cell markers such as c-Myc, ABCG2, BMI1, and OCT4 both in vitro and in vivo. Furthermore, ALKATI interacted with c-Myc and increased the binding of c-Myc to the ABCG2 promoter, resulting in the induction of stem cell-like properties. Together, these findings indicate that ALKATI may be a potential prognostic marker and therapeutic target for STS patients harboring such ALK aberrations.
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