Integrating the dysregulated inflammasome-based molecular functionome in the malignant transformation of endometriosis-associated ovarian carcinoma.
Integrating the dysregulated inflammasome-based molecular functionome in the malignant transformation of endometriosis-associated ovarian carcinoma.
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DOI：
10.18632/oncotarget.23364
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发表时间：
2018-01-09
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Chang CC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chang CM;Wang ML;Lu KH;Yang YP;Juang CM;Wang PH;Hsu RJ;Yu MH;Chang CC
子宫内膜异位症（ES）与卵巢透明细胞癌（CCC）或子宫内膜样癌（EC）共存表明ES的恶变导致子宫内膜异位症相关卵巢癌（EAOC）。然而，目前仍缺乏对积累的实验数据进行整合的数据分析，以提供支持EAOC转化假设的证据。在此，我们使用基于函数的分析模型和公开可用的微阵列数据集来研究 ES、CCC 和 EC 之间的表达谱。我们分析了三类样本的功能规律模式，并对基因集进行层次聚类，以确定调节 EAOC 恶性转化的关键机制。我们鉴定了 18 个与炎症小体复合物密切相关的基因（NLRP3、AIM2、PYCARD、NAIP、Caspase-4、Caspase-7、Caspase-8、TLR1、TLR7、TOLLIP、NFKBIA、TNF、TNFAIP3、INFGR2、P2RX7、IL-1B、IL1RL1、IL-18），表明炎症/免疫在EAOC 转型。接下来，我们使用基因表达综合（GEO）探索这些目标基因与患者生存之间的关联，并发现目标基因的表达水平与无进展生存之间存在显着相关性。有趣的是，炎症小体的启动蛋白 AIM2 和 NLRP3 的高表达水平与较差的无进展生存期显着相关。免疫组织化学染色证实了临床 EAOC 样本中高 AIM2 和高 Ki-67 之间的相关性，支持其在疾病进展中的作用。总的来说，我们建立了基因集整合分子功能组的生物信息学平台来剖析 EAOC 的致病途径，并证明了失调的炎症小体在调节 EAOC 恶性转化中的关键作用。
The coexistence of endometriosis (ES) with ovarian clear cell carcinoma (CCC) or endometrioid carcinoma (EC) suggested that malignant transformation of ES leads to endometriosis associated ovarian carcinoma (EAOC). However, there is still lack of an integrating data analysis of the accumulated experimental data to provide the evidence supporting the hypothesis of EAOC transformation. Herein we used a function-based analytic model with the publicly available microarray datasets to investigate the expression profiling between ES, CCC, and EC. We analyzed the functional regularity pattern of the three type of samples and hierarchically clustered the gene sets to identify key mechanisms regulating the malignant transformation of EAOC. We identified a list of 18 genes (NLRP3, AIM2, PYCARD, NAIP, Caspase-4, Caspase-7, Caspase-8, TLR1, TLR7, TOLLIP, NFKBIA, TNF, TNFAIP3, INFGR2, P2RX7, IL-1B, IL1RL1, IL-18) closely related to inflammasome complex, indicating an important role of inflammation/immunity in EAOC transformation. We next explore the association between these target genes and patient survival using Gene Expression Omnibus (GEO), and found significant correlation between the expression levels of the target genes and the progression-free survival. Interestingly, high expression levels of AIM2 and NLRP3, initiating proteins of inflammasomes, were significantly correlated with poor progression-free survival. Immunohistochemistry staining confirmed a correlation between high AIM2 and high Ki-67 in clinical EAOC samples, supporting its role in disease progression. Collectively, we established a bioinformatic platform of gene-set integrative molecular functionome to dissect the pathogenic pathways of EAOC, and demonstrated a key role of dysregulated inflammasome in modulating the malignant transformation of EAOC.
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