USP49 participates in the DNA damage response by forming a positive feedback loop with p53.
USP49 participates in the DNA damage response by forming a positive feedback loop with p53.
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USP49 通过与 p53 形成正反馈环参与 DNA 损伤反应。
DOI：
10.1038/s41419-018-0475-3
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发表时间：
2018-05-01
影响因子：
9
通讯作者：
Du RL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tu R;Kang W;Yang X;Zhang Q;Xie X;Liu W;Zhang J;Zhang XD;Wang H;Du RL
P53抑癌基因是DNA损伤反应(DDR)中的关键因子，而对P53稳定性的调节在这一过程中起着关键作用。在我们的研究中，我们从一个由80个DUB组成的文库中确定了USP49是一个新的P53去泛素酶(DUB)，并发现USP49对P53的转录活性和蛋白质稳定性有积极的影响。对其机制的研究表明，USP49与P53的N端相互作用，并抑制几种类型的P53泛素化。此外，USP49使HCT116细胞对依托泊苷(ETO)诱导的DNA损伤更加敏感，并在包括DNA损伤在内的几种类型的细胞应激反应中上调。值得注意的是，在基因敲除的小鼠中，USP49的表达受到P53和USP49的调控，这些小鼠更容易受到偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)诱导的结肠肿瘤的影响。这些发现表明，USP49在DDR中起重要作用，并可能通过与P53形成正反馈环而发挥潜在的肿瘤抑制作用。
The p53 tumor suppressor is a critical factor in the DNA damage response (DDR), and regulation of p53 stability has a key role in this process. In our study, we identified USP49 as a novel deubiquitinase (DUB) for p53 from a library consisting of 80 DUBs and found that USP49 has a positive effect on p53 transcriptional activity and protein stability. Investigation of the mechanism revealed that USP49 interacts with the N terminus of p53 and suppresses several types of p53 ubiquitination. Furthermore, USP49 rendered HCT116 cells more sensitive to etoposide (Eto)-induced DNA damage and was upregulated in response to several types of cell stress, including DNA damage. Remarkably, USP49 expression was regulated by p53 and USP49 in knockout mice, which are more susceptible to azoxymethane/dextran sulfate sodium (AOM/DSS)-induced colon tumors. These findings suggest that USP49 has an important role in DDR and may act as a potential tumor suppressor by forming a positive feedback loop with p53.
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