Cycloserine enantiomers inhibit PLP‐dependent cysteine desulfurase SufS via distinct mechanisms
Cycloserine enantiomers inhibit PLP‐dependent cysteine desulfurase SufS via distinct mechanisms
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环丝氨酸对映体通过不同的机制抑制 PLP 依赖性半胱氨酸脱硫酶 SufS
DOI：
10.1111/febs.16455
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发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Fujishiro Takashi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nakamura Ryosuke;Ogawa Shoko;Takahashi Yasuhiro;Fujishiro Takashi
半胱氨酸脱硫酶SufS是一种吡哆醛- 5 ' -磷酸依赖性酶，对参与铁硫簇生物合成的SUF系统至关重要。最近有报道称，恶性疟原虫（plasmodium falciparumapicplasast）中的环丝氨酸（byD - cycloserine， DCS）在SUF系统中具有抑制作用，这表明SufS可能成为疟疾治疗的靶点。然而，DCS抑制SufS的机制细节尚未明确。此外，另一种对映体L -环丝氨酸（LCS）对SufS的抑制作用尚未被研究。本研究以枯草芽孢杆菌（bacillus subtilisSufS）和LCS为研究对象，研究了DCS和LCS对SufS的结构抑制机制，与恶性疟原虫（p.f elciparumsufs）相比，前者的催化机制已经得到了很好的表征。令人惊讶的是，DCS -和LCS -介导的SufS抑制通过不同的机制发生，导致吡哆胺- 5 ' -磷酸（PMP）在DCS -介导的抑制中，PMP - 3 -羟基异恶唑加合物（PMP -异恶唑）在LCS -介导的抑制中。对SufS变异的生化和结构评估发现，活性位点上保守的His和Arg残基是不同抑制机制的关键决定因素。参与DCS和LCS介导的SufS抑制的结构元件的重要性为基于结构设计靶向SufS的新药提供了有价值的见解。数据库结构数据可在PDB数据库中获得，编号为6KFY， 7CEO, 7CEP, 7CEQ, 7CER, 7CES, 7CET, 7CEU, 7E6A, 7E6B, 7E6C, 7E6D， 7E6E和7E6F。
The cysteine desulfurase SufS is a pyridoxal‐5′‐phosphate‐dependent enzyme and is essential for the SUF system, which participates in iron–sulfur cluster biosynthesis. Inhibition of SufS in the SUF system byD‐cycloserine (DCS) inPlasmodium falciparumapicoplast has recently been reported, indicating that SufS could be a target for malaria therapeutics. However, the mechanistic details underlying the inhibition of SufS by DCS have not yet been clarified. Moreover, inhibition of SufS by the other enantiomer,L‐cycloserine (LCS), has not been investigated. Herein, we investigated the structure‐based inhibition mechanisms of SufS by DCS and LCS usingBacillus subtilisSufS, whose catalytic mechanism has been well characterized in comparison to that of theP.falciparumSufS. Surprisingly, DCS‐ and LCS‐mediated inhibitions of SufS occur via distinct mechanisms resulting in pyridoxamine‐5′‐phosphate (PMP) in DCS‐mediated inhibition and PMP‐3‐hydroxyisoxazole adduct (PMP‐isoxazole) in LCS‐mediated inhibition. Biochemical and structural evaluation of SufS variants identified conserved His and Arg residues at the active site as the key determinants of the distinct inhibition mechanisms. The importance of structural elements involved in DCS and LCS‐mediated inhibitions of SufS provides valuable insights for the structure‐based design of new drugs targeting SufS.DatabaseStructural data are available in PDB database under the accession numbers 6KFY, 7CEO, 7CEP, 7CEQ, 7CER, 7CES, 7CET, 7CEU, 7E6A, 7E6B, 7E6C, 7E6D, 7E6E, and 7E6F.
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