RNA-splicing factor SART3 regulates translesion DNA synthesis.
RNA-splicing factor SART3 regulates translesion DNA synthesis.
复制标题
RNA剪接因子SART3调节跨损伤DNA合成
DOI：
10.1093/nar/gky220
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发表时间：
2018-05-18
影响因子：
14.9
通讯作者：
Guo C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang M;Zhou B;Gong J;Xing L;Ma X;Wang F;Wu W;Shen H;Sun C;Zhu X;Yang Y;Sun Y;Liu Y;Tang TS;Guo C
跨损伤 DNA 合成 (TLS) 是 DNA 损伤耐受的一种模式，它使用专门的 DNA 聚合酶来复制受损的 DNA。众所周知，DNA 聚合酶 η (Polη) 可促进紫外线 (UV) 照射下的 TLS，而 POLH 的突变与皮肤癌的发生有关。然而，将 Polη 招募到停滞的复制叉的基础尚不完全清楚。在这项研究中，我们使用亲和纯化方法分离含有 Polη 的复合物，并确定了 SART3（一种前 mRNA 剪接因子）作为关键调节因子，在紫外线照射后调节 Polη 及其伴侣 RAD18 的募集。我们证明 SART3 通过其 C 末端与 Polη 和 RAD18 相互作用。此外，SART3 可以形成同二聚体以促进 Polη/RAD18 相互作用和 PCNA 单泛素化，这是 TLS 中的关键事件。 SART3 的耗尽还会损害紫外线诱导的单链 DNA (ssDNA) 生成和 RPA 焦点形成，导致 Polη 募集受损以及紫外线处理后更高的突变频率和超敏反应。值得注意的是，我们发现癌症样本中的几个 SART3 错义突变减弱了其对 PCNA 单泛素化的刺激作用。总的来说，我们的研究结果表明，SART3 是一种新型 Polη/RAD18 联合调节因子，可保护细胞免受紫外线诱导的 DNA 损伤，其以 RNA 结合独立的方式发挥作用。
Translesion DNA synthesis (TLS) is one mode of DNA damage tolerance that uses specialized DNA polymerases to replicate damaged DNA. DNA polymerase η (Polη) is well known to facilitate TLS across ultraviolet (UV) irradiation and mutations in POLH are implicated in skin carcinogenesis. However, the basis for recruitment of Polη to stalled replication forks is not completely understood. In this study, we used an affinity purification approach to isolate a Polη-containing complex and have identified SART3, a pre-mRNA splicing factor, as a critical regulator to modulate the recruitment of Polη and its partner RAD18 after UV exposure. We show that SART3 interacts with Polη and RAD18 via its C-terminus. Moreover, SART3 can form homodimers to promote the Polη/RAD18 interaction and PCNA monoubiquitination, a key event in TLS. Depletion of SART3 also impairs UV-induced single-stranded DNA (ssDNA) generation and RPA focus formation, resulting in an impaired Polη recruitment and a higher mutation frequency and hypersensitivity after UV treatment. Notably, we found that several SART3 missense mutations in cancer samples lessen its stimulatory effect on PCNA monoubiquitination. Collectively, our findings establish SART3 as a novel Polη/RAD18 association regulator that protects cells from UV-induced DNA damage, which functions in a RNA binding-independent fashion.
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