Epigenetic engineering of ribosomal RNA genes enhances protein production.
Epigenetic engineering of ribosomal RNA genes enhances protein production.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0006653
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发表时间：
2009-08-14
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Fussenegger M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Santoro R;Lienemann P;Fussenegger M
哺乳动物高产细胞系的选择仍然是生物制药制造业的主要挑战。核糖体 RNA (rRNA) 基因编码核糖体的主要成分，但由于核仁重塑复合物 (NoRC) 的表观遗传沉默，许多 rRNA 基因副本无法转录，这可能会限制细胞的全部生产能力。在这里，我们表明，NoRC 亚基 TIP5 的敲低会减少沉默 rRNA 基因的数量，上调 rRNA 转录，增强核糖体合成并增加重组蛋白的产量。然而，rRNA转录率的普遍增强并不能刺激蛋白质合成。我们的数据表明，具有转录能力的 rRNA 基因的数量限制了核糖体合成的效率。核糖体RNA基因的表观遗传工程为改进生物制药制造提供了新的可能性，并为控制正常细胞过程以及癌症等病理条件下的翻译机制的复杂调控网络提供了新的见解。
Selection of mammalian high-producer cell lines remains a major challenge for the biopharmaceutical manufacturing industry. Ribosomal RNA (rRNA) genes encode the major component of the ribosome but many rRNA gene copies are not transcribed due to epigenetic silencing by the nucleolar remodelling complex (NoRC), which may limit the cell's full production capacity. Here we show that the knockdown of TIP5, a subunit of NoRC, decreases the number of silent rRNA genes, upregulates rRNA transcription, enhances ribosome synthesis and increases production of recombinant proteins. However, general enhancement of rRNA transcription rate did not stimulate protein synthesis. Our data demonstrates that the number of transcriptionally competent rRNA genes limits efficient ribosome synthesis. Epigenetic engineering of ribosomal RNA genes offers new possibilities for improving biopharmaceutical manufacturing and provides novel insights into the complex regulatory network which governs the translation machinery in normal cellular processes as well as in pathological conditions like cancer.
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