Sin1-mTORC2 suppresses rag and il7r gene expression through Akt2 in B cells.
Sin1-mTORC2 suppresses rag and il7r gene expression through Akt2 in B cells.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2010.07.031
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发表时间：
2010-08-13
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Su B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lazorchak AS;Liu D;Facchinetti V;Di Lorenzo A;Sessa WC;Schatz DG;Su B
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是磷酸肌醇-3-激酶（PI 3 K）信号转导的重要介质。PI 3 K信号传导调节B细胞发育、稳态和免疫应答。然而，mTOR介导的PI 3 K信号转导在B细胞中的功能和分子机制尚未完全阐明。在这里，我们表明sin 1（mTOR复合物2（mTORC 2）的重要成分）调节B细胞发育。Sin 1缺陷导致IL-7受体（il 7 r）和RAG重组酶（rag 1和rag 2）基因表达增加，导致增强的前B细胞存活和增强的V（D）J重组酶活性。我们进一步表明Akt 2通过调节FoxO 1磷酸化特异性介导B细胞中IL 7 r和rag基因表达的Sin 1-mTORC 2依赖性抑制。最后，我们证明了mTOR抑制剂雷帕霉素诱导rag表达并促进B细胞中的V（D）J重组。我们的研究揭示了Sin 1/mTORC 2-Akt 2信号轴是B细胞中FoxO 1转录活性的关键调节因子。
Mammalian target of rapamycin (mTOR) is an important mediator of phosphoinositol-3-kinase (PI3K) signaling. PI3K signaling regulates B cell development, homeostasis and immune responses. However, the function and molecular mechanism of mTOR mediated PI3K signaling in B cells has not been fully elucidated. Here we show that Sin1, an essential component of mTOR complex 2 (mTORC2), regulates B cell development. Sin1 deficiency results in increased IL-7 receptor (il7r) and RAG recombinase (rag1 and rag2) gene expression leading to enhanced pro-B cell survival and augmented V(D)J recombinase activity. We further show that Akt2 specifically mediates the Sin1-mTORC2 dependent suppression of il7r and rag gene expression in B cells by regulating FoxO1 phosphorylation. Finally, we demonstrate that the mTOR inhibitor rapamycin induces rag expression and promotes V(D)J recombination in B cells. Our study reveals that the Sin1/mTORC2-Akt2 signaling axis is a key regulator of FoxO1 transcriptional activity in B cells.
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