Elucidating molecular phenotypes caused by the SORL1 Alzheimer's disease genetic risk factor using human induced pluripotent stem cells.
Elucidating molecular phenotypes caused by the SORL1 Alzheimer's disease genetic risk factor using human induced pluripotent stem cells.
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DOI：
10.1016/j.stem.2015.02.004
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发表时间：
2015-04-02
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Goldstein, Lawrence S. B.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Young, Jessica E.;Boulanger-Weill, Jonathan;Williams, Daniel A.;Woodruff, Grace;Buen, Floyd;Revilla, Arra C.;Herrera, Cheryl;Israel, Mason A.;Yuan, Shauna H.;Edland, Steven D.;Goldstein, Lawrence S. B.
散发性阿尔茨海默病（SAD）的易感性涉及一个人独特的遗传变异组合与环境之间的相互作用。这些变体的分子效应可能是微妙的，难以用标准的体外或体内模型进行分析。在这里，我们使用hIPSCs来检查SORL 1基因的遗传变异以及对人类神经元中SAD相关表型的可能贡献。我们发现，携带SORL 1变体的人类神经元与SAD风险增加相关，在SORL 1表达和APP加工水平上，对BDNF治疗的反应降低。SORL 1的shRNA敲低表明，基因型之间BDNF诱导的APP加工的差异取决于SORL 1的表达。我们提出，SORL 1表达诱导BDNF的变化是由常见的遗传变异调制，可以解释如何在这一个基因座的遗传变异可以有助于个人的发展SAD的风险。
Predisposition to sporadic Alzheimer’s disease (SAD) involves interactions between a person’s unique combination of genetic variants and the environment. The molecular effect of these variants may be subtle and difficult to analyze with standard in vitro or in vivo models. Here we used hIPSCs to examine genetic variation in the SORL1 gene and possible contributions to SAD-related phenotypes in human neurons. We found that human neurons carrying SORL1 variants associated with an increased SAD risk show a reduced response to treatment with BDNF, at the level of both SORL1 expression and APP processing. shRNA knockdown of SORL1 demonstrates that the differences in BDNF-induced APP processing between genotypes are dependent on SORL1 expression. We propose that the variation in SORL1 expression induction by BDNF is modulated by common genetic variants and can explain how genetic variation in this one locus can contribute to an individual’s risk of developing SAD.
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影响因子：
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作者：
Nagahara AH;Merrill DA;Coppola G;Tsukada S;Schroeder BE;Shaked GM;Wang L;Blesch A;Kim A;Conner JM;Rockenstein E;Chao MV;Koo EH;Geschwind D;Masliah E;Chiba AA;Tuszynski MH
通讯作者：
Tuszynski MH
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作者：
Israel, Mason A.;Yuan, Shauna H.;Bardy, Cedric;Reyna, Sol M.;Mu, Yangling;Herrera, Cheryl;Hefferan, Michael P.;Van Gorp, Sebastiaan;Nazor, Kristopher L.;Boscolo, Francesca S.;Carson, Christian T.;Laurent, Louise C.;Marsala, Martin;Gage, Fred H.;Remes, Anne M.;Koo, Edward H.;Goldstein, Lawrence S. B.
通讯作者：
Goldstein, Lawrence S. B.
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Li, Yun;Wang, Haoyi;Muffat, Julien;Cheng, Albert W.;Orlando, David A.;Loven, Jakob;Kwok, Show-ming;Feldman, Danielle A.;Bateup, Helen S.;Gao, Qing;Hockemeyer, Dirk;Mitalipova, Maisam;Lewis, Caroline A.;Vander Heiden, Matthew G.;Sur, Mriganka;Young, Richard A.;Jaenisch, Rudolf
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Jaenisch, Rudolf
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作者：
Motoi, Y;Aizawa, T;Ikeda, K
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Ikeda, K