TRPV1 gain-of-function mutation impairs pain and itch sensations in mice.
TRPV1 gain-of-function mutation impairs pain and itch sensations in mice.
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DOI：
10.1177/1744806918762031
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发表时间：
2018-01
期刊：
影响因子：
3.3
通讯作者：
Yang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Duo L;Hu L;Tian N;Cheng G;Wang H;Lin Z;Wang Y;Yang Y
瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）是一种非选择性阳离子通道，可以检测引起疼痛、炎症、痛觉过敏和瘙痒的各种伤害性刺激。TRPV1基因敲除小鼠表现出伤害感受的缺陷，但TRPV1持续激活的体内效应尚未完全了解。在这里，我们产生了具有G564S突变的TRPV1基因敲入小鼠。在异源表达系统中，电生理学研究表明，小鼠TRPV1中的G564S突变引起基础电流增加和电压依赖性的显著漂移。有趣的是，通过行为分析，我们发现基因敲入小鼠表现出热感觉缺陷，炎性热痛和辣椒素敏感性受损。我们还证明了一个衰减的行为反应，过敏剂组胺在敲入小鼠。确实，钙成像和电生理学显示，过度活跃的突变体降低了辣椒素的敏感性。蛋白质印迹分析显示，G564S突变体减少TRPV1磷酸化和细胞膜运输。总之，我们已经产生了一个小鼠模型的功能获得性突变的Trpv1基因，并证明，在这些小鼠的疼痛和组胺依赖性瘙痒的感觉受损，由于磷酸化水平降低和减少TRPV1的膜定位。
Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) is a non-selective cation channel, which can detect various noxious stimuli that cause pain, inflammation, hyperalgesia, and itch. TRPV1 knock-out mice show deficiency in nociception, but the in vivo effects of persistent activation of TRPV1 are not completely understood. Here, we generated TRPV1 knock-in mice with a G564S mutation. In the heterologous expression system, an electrophysiological study showed that the G564S mutation in mouse TRPV1 caused increased basal current and a leftward shift of voltage dependence. Intriguingly, using behavioral analysis, we found that knock-in mice showed a thermosensory defect, impaired inflammatory thermal pain, and capsaicin sensitivity. We also demonstrated an attenuated behavioral response to the pruritic agent histamine in the knock-in mice. Indeed, calcium imaging together with electrophysiology showed that the overactive mutant had decreased capsaicin sensitivity. Western blot analysis revealed that the G564S mutant reduced TRPV1 phosphorylation and cell membrane trafficking. Together, we have generated a mouse model with a gain-of-function mutation in Trpv1 gene and demonstrated that the pain and histamine-dependent itch sensations in these mice are impaired due to a decreased phosphorylation level and reduced membrane localization of TRPV1.
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