Modulation of proteoglycan receptor PTPσ enhances MMP-2 activity to promote recovery from multiple sclerosis.
Modulation of proteoglycan receptor PTPσ enhances MMP-2 activity to promote recovery from multiple sclerosis.
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DOI：
10.1038/s41467-018-06505-6
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发表时间：
2018-10-08
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Luo F;Tran AP;Xin L;Sanapala C;Lang BT;Silver J;Yang Y
多发性硬化症 (MS) 的特点是局灶性中枢神经系统炎症，导致少突胶质细胞 (OL) 死亡，随后发生脱髓鞘、神经元变性和严重的功能缺陷。抑制性硫酸软骨素蛋白聚糖 (CSPG) 在多发性硬化症病变附近的细胞外基质中增加，被认为在髓磷脂再生失败中发挥着关键作用。我们在此表明，CSPG 通过与其同源受体、少突胶质细胞祖细胞 (OPC) 上的蛋白酪氨酸磷酸酶 σ (PTPσ) 结合来减少髓鞘再生。我们报道，通过系统性递送的细胞内 Sigma 肽 (ISP) 抑制 CSPG/PTPσ 信号传导，可促进 MS 动物模型中 OPC 迁移、成熟、髓鞘再生和功能恢复。此外，我们报告了 OPC 中 PTPσ 调节的下游分子靶标，涉及蛋白酶 MMP-2 的上调，使 OPC 能够通过 CSPG 进行酶消化。总的来说，我们证明了 PTPσ/CSPG 相互作用在 MS 中 OPC 髓鞘再生中的关键作用。多发性硬化症（MS）中的脱髓鞘失败可能会导致疾病进展。这项研究表明，硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG）可以通过 CSPG 与少突胶质细胞祖细胞上的受体 PTPσ 结合来抑制 MS 动物模型中的髓鞘再生，而破坏这种相互作用可以促进 MS 动物模型的恢复。
Multiple Sclerosis (MS) is characterized by focal CNS inflammation leading to the death of oligodendrocytes (OLs) with subsequent demyelination, neuronal degeneration, and severe functional deficits. Inhibitory chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs) are increased in the extracellular matrix in the vicinity of MS lesions and are thought to play a critical role in myelin regeneration failure. We here show that CSPGs curtail remyelination through binding with their cognate receptor, protein tyrosine phosphatase σ (PTPσ) on oligodendrocyte progenitor cells (OPCs). We report that inhibition of CSPG/PTPσ signaling by systemically deliverable Intracellular Sigma Peptide (ISP), promotes OPC migration, maturation, remyelination, and functional recovery in animal models of MS. Furthermore, we report a downstream molecular target of PTPσ modulation in OPCs involving upregulation of the protease MMP-2 that allows OPCs to enzymatically digest their way through CSPGs. In total, we demonstrate a critical role of PTPσ/CSPG interactions in OPC remyelination in MS. Demyelination failure in multiple sclerosis (MS) may contribute to the disease progression. This study shows that chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs) can inhibit remyelination in an animal model of MS via CSPG binding with the receptor PTPσ on oligodendrocyte progenitor cells, and disruption of this interaction can promote recovery in the animal models of MS.
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