Mllt10 knockout mouse model reveals critical role of Af10-dependent H3K79 methylation in midfacial development.
Mllt10 knockout mouse model reveals critical role of Af10-dependent H3K79 methylation in midfacial development.
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DOI：
10.1038/s41598-017-11745-5
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发表时间：
2017-09-20
影响因子：
4.6
通讯作者：
Sakai D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ogoh H;Yamagata K;Nakao T;Sandell LL;Yamamoto A;Yamashita A;Tanga N;Suzuki M;Abe T;Kitabayashi I;Watanabe T;Sakai D
需要表观遗传调控来确保胚胎发育所需的基因表达的精确时空模式。尽管一些表观遗传修饰在胚胎发育中的作用已被深入研究，但赖氨酸 79 (H3K79me) 甲基化的作用却知之甚少。 Dot1L 是 H3K79 的一种独特甲基转移酶，与不同的辅因子组形成复合物。为了进一步了解 H3K79me 在胚胎发生中的作用，我们敲除了 Mllt10（编码 Af10（一种 Dot1L 复合体辅助因子）的基因）的小鼠。我们发现纯合 Mllt10 敲除突变体 (Mllt10-KO) 表现出中线面裂。 Mllt10-KO 胚胎的中面部缺陷对应于过度肥大，并与发育中的鼻突和邻近组织中间充质增殖减少有关。我们证明 Mllt10-KO 胚胎的鼻突中 H3K79me 水平显着降低。重要的是，我们发现 AP2α（一种对中面部发育至关重要的基因）的表达受到 Af10 依赖性 H3K79me 的直接调节，并且 AP2α 的表达在 Mllt10-KO 胚胎的鼻突中特别减少。 H3K79me 的抑制完全模仿了 Mllt10-KO 表型。这些数据首次证明 Af10 依赖性 H3K79me 对于鼻突和邻近组织的发育以及随后的中面部形成至关重要。
Epigenetic regulation is required to ensure the precise spatial and temporal pattern of gene expression that is necessary for embryonic development. Although the roles of some epigenetic modifications in embryonic development have been investigated in depth, the role of methylation at lysine 79 (H3K79me) is poorly understood. Dot1L, a unique methyltransferase for H3K79, forms complexes with distinct sets of co-factors. To further understand the role of H3K79me in embryogenesis, we generated a mouse knockout of Mllt10, the gene encoding Af10, one Dot1L complex co-factor. We find homozygous Mllt10 knockout mutants (Mllt10-KO) exhibit midline facial cleft. The midfacial defects of Mllt10-KO embryos correspond to hyperterolism and are associated with reduced proliferation of mesenchyme in developing nasal processes and adjacent tissue. We demonstrate that H3K79me level is significantly decreased in nasal processes of Mllt10-KO embryos. Importantly, we find that expression of AP2α, a gene critical for midfacial development, is directly regulated by Af10-dependent H3K79me, and expression AP2α is reduced specifically in nasal processes of Mllt10-KO embryos. Suppression of H3K79me completely mimicked the Mllt10-KO phenotype. Together these data are the first to demonstrate that Af10-dependent H3K79me is essential for development of nasal processes and adjacent tissues, and consequent midfacial formation.
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