Inactive Type II and Type I Receptors for TGFβ Are Dominant Inhibitors of TGFβ-dependent Transcription (*)
Inactive Type II and Type I Receptors for TGFβ Are Dominant Inhibitors of TGFβ-dependent Transcription (*)
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TGFβ 的无活性 II 型和 I 型受体是 TGFβ 依赖性转录的主要抑制剂 (*)
DOI：
--
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发表时间：
1995
影响因子：
4.8
通讯作者：
M. Schneider
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
T. Brand;M. Schneider
尽管转化生长因子-β (TGFβ) 与分化和疾病有关，但体内功能的证明需要 TGFβ 级联的特定抑制剂。 TGFβ 结合 I 型和 II 型受体家族（TβRI、TβRII），包含细胞质丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。我们之前报道过激酶缺陷的 TβRII (ΔkTβRII) 会阻断心肌细胞中 TGFβ 依赖性转录。是否所有细胞都需要这两种受体来进行 TGFβ 的基因调节，或者它们是否介导 TGFβ 依赖性事件的不同子集，这是有争议的。为了解决这种不确定性，我们在心肌细胞和水貂肺上皮细胞中研究了 TGFβ 依赖性转录。 1) 在两种细胞背景中，ΔkTβRII 抑制 TGFβ 响应报告基因的诱导。 2) TβRII 激酶关键残基的丙氨酸电荷突变（包括共有 ATP 结合和氨基酸识别基序）能够结合，但不能转录激活。每个失活受体都会抑制两种细胞类型中 TGFβ 依赖性转录。 3) 激酶缺陷的 TβRI (ΔkTβRI) 同样会损害 TGFβ 依赖性转录，但不如 ΔkTβRII 完全；激酶缺陷型激活素I型受体没有作用。 4) 心肌细胞和Mv1Lu细胞中的TGFβ结合蛋白通过亲和标记和免疫沉淀具有可比性；然而，Mv1Lu 细胞表达的 TβRII 和 TβRI 水平高出 3 倍。因此，从 TGFβ 抗性细胞系推断出的模型（TβRII 和 TβRI 对于 TGFβ 信号复合物调节转录是必需的）对于心肌细胞是有效的，心肌细胞是 TGFβ 缺陷动物中受影响最显着的细胞类型。
Although transforming growth factor-β (TGFβ) is implicated in differentiation and disease, proof of in vivo function requires specific inhibitors of the TGFβ cascade. TGFβ binds a family of type I and type II receptors (TβRI, TβRII), containing a cytoplasmic serine/threonine kinase domain. We previously reported that kinase-deficient TβRII (ΔkTβRII) blocks TGFβ-dependent transcription in cardiac myocytes. It is controversial whether both receptors are needed in all cells for gene regulation by TGFβ or whether they mediate distinct subsets of TGFβ-dependent events. To resolve this uncertainty, TGFβ-dependent transcription was investigated in cardiac myocytes versus mink lung epithelial cells. 1) ΔkTβRII inhibits induction of a TGFβ-responsive reporter gene, in both cell backgrounds. 2) Charged-to-alanine mutations of key residues of the TβRII kinase, including consensus ATP binding and amino acid recognition motifs, are competent for binding but not transcriptional activation. Each inactive receptor inhibits TGFβ-dependent transcription in both cell types. 3) Kinase-deficient TβRI (ΔkTβRI) likewise impairs TGFβ-dependent transcription, less completely than ΔkTβRII; kinase-deficient activin type I receptor has no effect. 4) TGFβ-binding proteins in cardiac cells and Mv1Lu cells are comparable by affinity labeling and immunoprecipitation; however, Mv1Lu cells express up to 3-fold higher levels of TβRII and TβRI. Thus, the model inferred from TGFβ-resistant cell lines (that TβRII and TβRI are necessary in tandem for the TGFβ-signaling complex to regulate transcription) is valid for cardiac myocytes, the cell type most prominently affected in TGFβ-deficient animals.
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J. Xu;K. Matsuzaki;K. Mckeehan;F. Wang;M. Kan;W. Mckeehan
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