The Mycobacterial DNA Methyltransferase HsdM Decreases Intrinsic Isoniazid Susceptibility.
The Mycobacterial DNA Methyltransferase HsdM Decreases Intrinsic Isoniazid Susceptibility.
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DOI：
10.3390/antibiotics10111323
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发表时间：
2021-10-29
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Mi K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hu X;Zhou X;Yin T;Chen K;Hu Y;Zhu B;Mi K
结核病是由结核分枝杆菌引起的一种严重的世界性传染病。耐多药结核病（MDR-TB）仍然是一个全球性问题，人们对这种耐药性的了解还不完整。研究表明DNA甲基化促进细菌对抗生素治疗的适应性，但分枝杆菌HsdM在药物敏感性中的作用尚未被探索。在这里，我们构建了灭活的牛分枝杆菌 (BCG) 菌株 ΔhsdM。在异烟肼处理和缺氧诱导的应激下，ΔhsdM 显示出比野生型 BCG 的生长优势。使用高精度 PacBio 单分子实时测序比较 ΔhsdM 和 BCG 甲基化组，我们鉴定了 219 个甲基化 HsdM 底物。生物信息学分析表明，大多数 HsdM 修饰的基因在呼吸和能量相关途径中富集。 qPCR 显示 HsdM 修饰的基因直接影响其自身的转录，表明氧化还原调节发生了改变。潜在韦恩模型的使用表明，ΔhsdM 比野生型 BCG 具有生长优势，并且 HsdM 调节 trcR mRNA 水平，这对于调节从潜伏到重新激活的转变可能至关重要。我们发现HsdM通过基因甲基化调节相应的转录水平；因此，改变分枝杆菌的氧化还原状态并降低细菌对异烟肼的敏感性，这与氧化还原状态密切相关。我们的结果为了解 DNA 甲基化对药物敏感性的影响提供了宝贵的见解。
Tuberculosis, caused by the pathogen Mycobacterium tuberculosis, is a serious infectious disease worldwide. Multidrug-resistant TB (MDR-TB) remains a global problem, and the understanding of this resistance is incomplete. Studies suggested that DNA methylation promotes bacterial adaptability to antibiotic treatment, but the role of mycobacterial HsdM in drug susceptibility has not been explored. Here, we constructed an inactivated Mycobacterium bovis (BCG) strain, ΔhsdM. ΔhsdM shows growth advantages over wild-type BCG under isoniazid treatment and hypoxia-induced stress. Using high-precision PacBio single-molecule real-time sequencing to compare the ΔhsdM and BCG methylomes, we identified 219 methylated HsdM substrates. Bioinformatics analysis showed that most HsdM-modified genes were enriched in respiration- and energy-related pathways. qPCR showed that HsdM-modified genes directly affected their own transcription, indicating an altered redox regulation. The use of the latent Wayne model revealed that ΔhsdM had growth advantages over wild-type BCG and that HsdM regulated trcR mRNA levels, which may be crucial in regulating transition from latency to reactivation. We found that HsdM regulated corresponding transcription levels via gene methylation; thus, altering the mycobacterial redox status and decreasing the bacterial susceptibility to isoniazid, which is closely correlated with the redox status. Our results provide valuable insight into DNA methylation on drug susceptibility.
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