ATP13A1 prevents ERAD of folding-competent mislocalized and misoriented proteins.
ATP13A1 prevents ERAD of folding-competent mislocalized and misoriented proteins.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2022.09.035
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发表时间：
2022-11-17
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Shao, Sichen
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McKenna, Michael J.;Adams, Benjamin M.;Chu, Vincent;Paulo, Joao A.;Shao, Sichen
数千种蛋白质的生物合成需要将信号序列或跨膜片段(TM)定位于内质网(ER)。这些疏水性的α-螺旋必须定位在适当的细胞膜上，并整合到正确的拓扑结构中，以保持高保真的蛋白质组。在这里，我们证明了P5A-ATPase ATP13A1防止了错误定位和错误定向的蛋白质的积累，这些蛋白质在哺乳动物细胞中被不同的ER相关降解(ERAD)途径消除。如果没有ATP13A1，线粒体尾部锚定蛋白通过ER膜蛋白复合体错误定位到内质网，并被ERAD的信号肽酶切割。ATP13A1还促进了具有N-末端TM或信号序列的蛋白质子集的拓扑发生，这些信号序列应该插入到具有胞质N末端的ER膜中。如果没有ATP13A1，这些蛋白质就会以错误的方向积累，并被不同的泛素连接酶靶向ERAD。因此，ATP13A1阻止了能够正确折叠的各种蛋白质的ERAD。McKenna等人。研究表明，在内质网由P5A-ATPase ATP13A1进行的纠正性质量控制防止了能够正确折叠的错位和错定向蛋白质与内质网相关的浪费降解。
The biosynthesis of thousands of proteins requires targeting a signal sequence or transmembrane segment (TM) to the endoplasmic reticulum (ER). These hydrophobic α-helices must localize to the appropriate cellular membrane and integrate in the correct topology to maintain a high-fidelity proteome. Here, we show that the P5A-ATPase ATP13A1 prevents the accumulation of mislocalized and misoriented proteins which are eliminated by different ER-associated degradation (ERAD) pathways in mammalian cells. Without ATP13A1, mitochondrial tail-anchored proteins mislocalize to the ER through the ER membrane protein complex and are cleaved by signal peptide peptidase for ERAD. ATP13A1 also facilitates the topogenesis of a subset of proteins with an N-terminal TM or signal sequence that should insert into the ER membrane with a cytosolic N terminus. Without ATP13A1, such proteins accumulate in the wrong orientation and are targeted for ERAD by distinct ubiquitin ligases. Thus, ATP13A1 prevents ERAD of diverse proteins capable of proper folding. McKenna et al. show that corrective quality control by the P5A-ATPase ATP13A1 at the ER prevents wasteful ER-associated degradation of mislocalized and misoriented proteins capable of folding properly.
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