Small molecule inhibition of cGAS reduces interferon expression in primary macrophages from autoimmune mice.
Small molecule inhibition of cGAS reduces interferon expression in primary macrophages from autoimmune mice.
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DOI：
10.1038/s41467-017-00833-9
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发表时间：
2017-09-29
影响因子：
16.6
通讯作者：
Ascano M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Vincent J;Adura C;Gao P;Luz A;Lama L;Asano Y;Okamoto R;Imaeda T;Aida J;Rothamel K;Gogakos T;Steinberg J;Reasoner S;Aso K;Tuschl T;Patel DJ;Glickman JF;Ascano M
环状 GMP-AMP 合酶对于抵抗感染和细胞损伤的先天免疫至关重要，可作为病原体 DNA 或错误定位的自身 DNA 的传感器。结合双链 DNA 后，环状 GMP-AMP 合酶会合成环状二核苷酸，引发炎症细胞反应。小鼠研究概括了自身免疫性疾病 Aicardi-Goutières 综合征的致病突变，表明消除环 GMP-AMP 合酶基因可以消除有害的表型。在这里，我们报告了通过高通量筛选鉴定出的一类环 GMP-AMP 合酶抑制剂的发现。这些化合物具有明确的结构-活性关系，我们在酶活性位点内展示了环 GMP-AMP 合酶、双链 DNA 和抑制剂的晶体结构。我们发现化学改进的成员 RU.521 在环 GMP-AMP 合酶介导的信号传导的细胞测定中具有活性和选择性，并减少 Aicardi-Goutières 综合征小鼠模型巨噬细胞中干扰素的组成型表达。 RU.521 将有助于理解环 GMP-AMP 合酶的生物学作用，并可作为开发未来自身免疫疗法的分子支架。 DNA 结合后，环状 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 会产生环状二核苷酸，从而导致炎症基因上调。在这里，作者开发了小分子 cGAS 抑制剂，对其进行了功能表征，并展示了抑制剂和 DNA 结合的 cGAS 晶体结构，这将有助于药物开发。
Cyclic GMP-AMP synthase is essential for innate immunity against infection and cellular damage, serving as a sensor of DNA from pathogens or mislocalized self-DNA. Upon binding double-stranded DNA, cyclic GMP-AMP synthase synthesizes a cyclic dinucleotide that initiates an inflammatory cellular response. Mouse studies that recapitulate causative mutations in the autoimmune disease Aicardi-Goutières syndrome demonstrate that ablating the cyclic GMP-AMP synthase gene abolishes the deleterious phenotype. Here, we report the discovery of a class of cyclic GMP-AMP synthase inhibitors identified by a high-throughput screen. These compounds possess defined structure-activity relationships and we present crystal structures of cyclic GMP-AMP synthase, double-stranded DNA, and inhibitors within the enzymatic active site. We find that a chemically improved member, RU.521, is active and selective in cellular assays of cyclic GMP-AMP synthase-mediated signaling and reduces constitutive expression of interferon in macrophages from a mouse model of Aicardi-Goutières syndrome. RU.521 will be useful toward understanding the biological roles of cyclic GMP-AMP synthase and can serve as a molecular scaffold for development of future autoimmune therapies. Upon DNA binding cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) produces a cyclic dinucleotide, which leads to the upregulation of inflammatory genes. Here the authors develop small molecule cGAS inhibitors, functionally characterize them and present the inhibitor and DNA bound cGAS crystal structures, which will facilitate drug development.
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影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
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作者：
Bhat N;Fitzgerald KA
通讯作者：
Fitzgerald KA
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6.4
作者：
Diner BA;Lum KK;Toettcher JE;Cristea IM
通讯作者：
Cristea IM
DOI：
10.1038/nri3719
发表时间：
2014-08
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
Hornung V;Hartmann R;Ablasser A;Hopfner KP
通讯作者：
Hopfner KP
影响因子：
11.4
作者：
Hansen, Kathrine;Prabakaran, Thaneas;Paludan, Soren R.
通讯作者：
Paludan, Soren R.