β(IV)-spectrin as a stalk cell-intrinsic regulator of VEGF signaling.
β(IV)-spectrin as a stalk cell-intrinsic regulator of VEGF signaling.
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β（iv） - 谱蛋白是VEGF信号的茎细胞内部调节剂。
DOI：
10.1038/s41467-022-28933-1
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发表时间：
2022-03-14
影响因子：
16.6
通讯作者：
Lee NY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kwak EA;Pan CC;Ramonett A;Kumar S;Cruz-Flores P;Ahmed T;Ortiz HR;Lochhead JJ;Ellis NA;Mouneimne G;Georgieva TG;Lee YS;Vanderah TW;Largent-Milnes T;Mohler PJ;Hund TJ;Langlais PR;Mythreye K;Lee NY
有缺陷的血管生成是 50 多种恶性、缺血和炎症性疾病的基础，但长期治疗应用不可避免地会失败，因此强调需要更好地了解广泛的串扰和补偿机制。基于血管生成内皮成分的蛋白质组学分析，我们在此报告βIV-血影蛋白（一种非红细胞的细胞骨架蛋白）作为萌芽血管生成的关键调节因子。内皮特异性βIV-血影蛋白的早期丧失会因血管过多和出血缺陷而促进小鼠胚胎致死，而新生儿的缺失会在视网膜发育中产生更高的血管密度和尖端细胞群。在发芽过程中，βIV-血影蛋白在茎细胞中表达，通过增强 VEGFR2 周转来抑制其尖端细胞潜能，其方式独立于大多数细胞命运决定机制。相反，βIV-血影蛋白将 CaMKII 招募到质膜上，直接磷酸化 VEGFR2 Ser984，这是一个先前未定义的磷酸调节位点，可强烈诱导 VEGFR2 内化和降解。这些发现支持血管发育过程中基于血影蛋白的尖端茎细胞规范的独特机制。血管生成缺陷仍然是多种疾病的高发病率来源。他们在这里表明，βIV-血影蛋白（一种膜相关细胞骨架蛋白）对于调节血管生成过程中的内皮尖端细胞群和 VEGF 信号传导至关重要。
Defective angiogenesis underlies over 50 malignant, ischemic and inflammatory disorders yet long-term therapeutic applications inevitably fail, thus highlighting the need for greater understanding of the vast crosstalk and compensatory mechanisms. Based on proteomic profiling of angiogenic endothelial components, here we report βIV-spectrin, a non-erythrocytic cytoskeletal protein, as a critical regulator of sprouting angiogenesis. Early loss of endothelial-specific βIV-spectrin promotes embryonic lethality in mice due to hypervascularization and hemorrhagic defects whereas neonatal depletion yields higher vascular density and tip cell populations in developing retina. During sprouting, βIV-spectrin expresses in stalk cells to inhibit their tip cell potential by enhancing VEGFR2 turnover in a manner independent of most cell-fate determining mechanisms. Rather, βIV-spectrin recruits CaMKII to the plasma membrane to directly phosphorylate VEGFR2 at Ser984, a previously undefined phosphoregulatory site that strongly induces VEGFR2 internalization and degradation. These findings support a distinct spectrin-based mechanism of tip-stalk cell specification during vascular development. Defective angiogenesis remains a high source of morbidity in multiple disorders. Here they show that βIV-spectrin, a membrane-associated cytoskeletal protein, is essential for regulation of endothelial tip cell populations and VEGF signaling during sprouting angiogenesis.
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