Heat Treatment Promotes Ubiquitin-Mediated Proteolysis of SARS-CoV-2 RNA Polymerase and Decreases Viral Load.
Heat Treatment Promotes Ubiquitin-Mediated Proteolysis of SARS-CoV-2 RNA Polymerase and Decreases Viral Load.
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热处理促进泛素介导的 SARS-CoV-2 RNA 聚合酶蛋白水解并降低病毒载量
DOI：
10.34133/2022/9802969
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发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Naranmandura H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Maimaitiyiming Y;Yang T;Wang QQ;Feng Y;Chen Z;Björklund M;Wang F;Hu C;Hsu CH;Naranmandura H
尽管作出了广泛努力，但由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19大流行仍然存在。疫苗接种是遏制病毒传播的有效方法，但有几种变体（例如，delta、delta plus、omicron和IHU）似乎减弱或可能逃避免疫保护。因此，迫切需要新的和快速可扩展的方法来抑制SARS-CoV-2。多项证据表明SARS-CoV-2具有热敏感性，环境温度与COVID-19传播呈负相关，但机制不明。在这里，我们揭示了一种潜在的机制，通过这种机制，温和的热处理使SARS-CoV-2的野生型RNA依赖性RNA聚合酶（也称为非结构蛋白12（NSP 12））以及在SARS-CoV-2变体（包括omicron和IHU）中常见的P323 L突变体不稳定。从机制上讲，热处理促进E3泛素连接酶ZNF 598依赖性NSP 12泛素化，导致蛋白酶体降解，并显着降低SARS冠状病毒-2 RNA拷贝数和病毒滴度。每天温和的热处理维持低水平的NSP 12野生型和P323 L突变体，表明临床潜力。总的来说，这种新机制，即热诱导的NSP 12降解，表明了针对SARS-CoV-2的前瞻性热干预。
Despite extensive efforts, COVID-19 pandemic caused by the SARS-CoV-2 virus is still at large. Vaccination is an effective approach to curb virus spread, but several variants (e.g., delta, delta plus, omicron, and IHU) appear to weaken or possibly escape immune protection. Thus, novel and quickly scalable approaches to restrain SARS-CoV-2 are urgently needed. Multiple evidences showed thermal sensitivity of SARS-CoV-2 and negative correlation between environmental temperature and COVID-19 transmission with unknown mechanism. Here, we reveal a potential mechanism by which mild heat treatment destabilizes the wild-type RNA-dependent RNA polymerase (also known as nonstructural protein 12 (NSP12)) of SARS-CoV-2 as well as the P323L mutant commonly found in SARS-CoV-2 variants, including omicron and IHU. Mechanistically, heat treatment promotes E3 ubiquitin ligase ZNF598-dependent NSP12 ubiquitination leading to proteasomal degradation and significantly decreases SARS-CoV-2 RNA copy number and viral titer. A mild daily heat treatment maintains low levels of both wild-type and P323L mutant of NSP12, suggesting clinical potential. Collectively, this novel mechanism, heat-induced NSP12 degradation, suggests a prospective heat-based intervention against SARS-CoV-2.
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DOI：
10.1093/emph/eoaa036
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