Targeting RNA Structure to Inhibit Editing in Trypanosomes.
Targeting RNA Structure to Inhibit Editing in Trypanosomes.
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DOI：
10.3390/ijms241210110
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发表时间：
2023-06-14
影响因子：
5.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
锥虫线粒体RNA编辑是开发更安全、更有效的治疗锥虫感染药物的一个有吸引力的靶标，因为这种RNA编辑途径在人类中没有发现。其他工作人员已经针对这种编辑系统中的几种酶，但没有针对RNA。在这里，我们针对的是RNA编辑底物的一个通用结构域，即在引导RNA的寡u尾和目标mRNA之间形成的u型螺旋。我们选择了u螺旋中富含G-U摆动碱基对的部分作为虚拟筛选262,000个化合物的目标位点。在对前5000个引线进行化学信息学过滤后，我们对50个具有代表性的复合物进行了50纳秒的分子动力学模拟。我们发现15种化合物在u型螺旋的深槽中保持稳定的相互作用。这五种化合物的微尺度热泳结合实验显示出低微摩尔到纳摩尔的结合亲和力。紫外熔化研究表明，每一种化合物结合后，u型螺旋的熔化温度都有所增加。这五种化合物可以作为药物开发的先导物，也可以作为探索RNA结构在锥虫RNA编辑中的作用的研究工具。
Mitochondrial RNA editing in trypanosomes represents an attractive target for developing safer and more efficient drugs for treating infections with trypanosomes because this RNA editing pathway is not found in humans. Other workers have targeted several enzymes in this editing system, but not the RNA. Here, we target a universal domain of the RNA editing substrate, which is the U-helix formed between the oligo-U tail of the guide RNA and the target mRNA. We selected a part of the U-helix that is rich in G-U wobble base pairs as the target site for the virtual screening of 262,000 compounds. After chemoinformatic filtering of the top 5000 leads, we subjected 50 representative complexes to 50 nanoseconds of molecular dynamics simulations. We identified 15 compounds that retained stable interactions in the deep groove of the U-helix. The microscale thermophoresis binding experiments on these five compounds show low-micromolar to nanomolar binding affinities. The UV melting studies show an increase in the melting temperatures of the U-helix upon binding by each compound. These five compounds can serve as leads for drug development and as research tools to probe the role of the RNA structure in trypanosomal RNA editing.
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