Metabolomics Reveal d-Alanine:d-Alanine Ligase As the Target of d-Cycloserine in Mycobacterium tuberculosis.
Metabolomics Reveal d-Alanine:d-Alanine Ligase As the Target of d-Cycloserine in Mycobacterium tuberculosis.
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DOI：
10.1021/ml400349n
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发表时间：
2013-12-12
影响因子：
4.2
通讯作者：
de Carvalho LP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Prosser GA;de Carvalho LP
基于稳定同位素-质谱（MS）的代谢组学分析是一种强大的技术，用于跟踪测试生物体或细胞类型在各种实验条件下特定代谢物池大小和代谢通量的变化。在这里，我们使用代谢组学的方法来询问的抗生素作用的机制的d-环丝氨酸（DCS），用于治疗多药耐药结核分枝杆菌感染的二线抗生素。我们使用双标记的13 C α-碳-2H l-丙氨酸来跟踪M中的丙氨酸消旋酶和d-丙氨酸：d-丙氨酸连接酶活性。用DCS攻击的结核病的结果表明，在等同的DCS浓度下，d-丙氨酸：d-丙氨酸连接酶比丙氨酸消旋酶受到更强的抑制。我们还阐明了围绕d-Ala介导的DCS生长抑制拮抗作用的机制，并为该药物的抗生素后效应提供了证据。我们的研究结果说明了代谢组学在细胞药物靶点参与研究中的潜力，因此对未来的药物开发和靶点验证具有广泛的意义。
Stable isotope-mass spectrometry (MS)-based metabolomic profiling is a powerful technique for following changes in specific metabolite pool sizes and metabolic flux under various experimental conditions in a test organism or cell type. Here, we use a metabolomics approach to interrogate the mechanism of antibiotic action of d-cycloserine (DCS), a second line antibiotic used in the treatment of multidrug resistant Mycobacterium tuberculosis infections. We use doubly labeled 13C α-carbon-2H l-alanine to allow tracking of both alanine racemase and d-alanine:d-alanine ligase activity in M. tuberculosis challenged with DCS and reveal that d-alanine:d-alanine ligase is more strongly inhibited than alanine racemase at equivalent DCS concentrations. We also shed light on mechanisms surrounding d-Ala-mediated antagonism of DCS growth inhibition and provide evidence for a postantibiotic effect for this drug. Our results illustrate the potential of metabolomics in cellular drug-target engagement studies and consequently have broad implications in future drug development and target validation ventures.
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