The methyltransferase SETDB1 regulates a large neuron-specific topological chromatin domain.
The methyltransferase SETDB1 regulates a large neuron-specific topological chromatin domain.
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DOI：
10.1038/ng.3906
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发表时间：
2017-08
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Akbarian S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang Y;Loh YE;Rajarajan P;Hirayama T;Liao W;Kassim BS;Javidfar B;Hartley BJ;Kleofas L;Park RB;Labonte B;Ho SM;Chandrasekaran S;Do C;Ramirez BR;Peter CJ;C W JT;Safaie BM;Morishita H;Roussos P;Nestler EJ;Schaefer A;Tycko B;Brennand KJ;Yagi T;Shen L;Akbarian S
我们报告了Kmt 1 e/Setdb 1组蛋白H3-赖氨酸9甲基转移酶神经元消融后大脑中兆碱基规模染色体构象的位点特异性解体，包括在人类和小鼠中保守的大型拓扑相关的1.2Mb结构域，并在成簇的原钙粘蛋白（cPcdh）位点包含>70个基因。TADcPcdh在突变神经元中显示CTCF转录调节因子和3D基因组组织者在隐蔽结合位点的异常积累，通过DNA胞嘧啶低甲基化和组蛋白高乙酰化转化为允许状态。广泛上调表达cPcdh包括有缺陷的S型原钙粘蛋白单细胞随机约束。Setdb 1依赖环的形成，绕过0.2- 1 Mb的线性基因组，从TADPcdh边缘辐射到cPcdh顺式调节序列，抵消了较短范围的促进启动子-增强子接触，并携带与精神分裂症遗传风险相关的环结合多态性。我们发现，KRAB-锌指Setdb 1阻遏物复合物，屏蔽神经元的3D基因组从过量的CTCF结合，是至关重要的TADcPcdh的结构维护。
We report locus-specific disintegration of megabase-scale chromosomal conformations in brain after neuronal ablation of Kmt1e/Setdb1 histone H3-lysine 9 methyltransferase, including a large topologically associated 1.2Mb domain conserved in human and mouse and encompassing >70 genes at the clustered Protocadherin (cPcdh) locus. TADcPcdh in mutant neurons showed abnormal accumulations of CTCF transcriptional regulator and 3D genome organizer at cryptic binding sites, converted into permissive state with DNA cytosine hypomethylation and histone hyperacetylation. Broadly upregulated expression across cPcdh included defective S-type Protocadherin single-cell stochastic constraint. Setdb1-dependent loop formations, bypassing 0.2–1Mb of linear genome, radiated from TADPcdh fringes towards cPcdh cis-regulatory sequences, counterbalanced shorter-range facilitative promoter-enhancer contacts and carried loop-bound polymorphisms associated with genetic risk for schizophrenia. We show that KRAB-zinc finger Setdb1 repressor complex, shielding neuronal 3D genomes from excess CTCF binding, is critically required for structural maintenance of TADcPcdh.
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DOI：
10.1038/nrm4043
发表时间：
2015-09
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
Du J;Johnson LM;Jacobsen SE;Patel DJ
通讯作者：
Patel DJ
将CTCF鉴定为聚集的原钙粘着蛋白基因的主要调节剂。
影响因子：
14.9
作者：
Golan-Mashiach M;Grunspan M;Emmanuel R;Gibbs-Bar L;Dikstein R;Shapiro E
通讯作者：
Shapiro E
DOI：
10.1038/nrg3454
发表时间：
2013-06
期刊：
Nature reviews. Genetics
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
7
作者：
Heidari N;Phanstiel DH;He C;Grubert F;Jahanbani F;Kasowski M;Zhang MQ;Snyder MP
通讯作者：
Snyder MP
影响因子：
4.6
作者：
Chen, Weisheng V.;Maniatis, Tom
通讯作者：
Maniatis, Tom