Quantitative Chemical Proteomic Profiling of the in Vivo Targets of Reactive Drug Metabolites.
Quantitative Chemical Proteomic Profiling of the in Vivo Targets of Reactive Drug Metabolites.
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DOI：
10.1021/acschembio.7b00346
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发表时间：
2017-08-18
影响因子：
4
通讯作者：
Cravatt BF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Whitby LR;Obach RS;Simon GM;Hayward MM;Cravatt BF
特异质肝毒性是药物研究和药物治疗中的一个重要问题。修饰蛋白质的反应性药物代谢物被认为是药物性肝损伤的主要因素。在这里，我们描述了一种定量化学蛋白质组学方法来识别体内反应性药物代谢物的靶标。用四种代表性肝毒性药物的可点击类似物治疗小鼠，我们证明了主要限于肝脏的广泛共价结合。每种药物都表现出独特的靶标特征，在某些情况下，显示出对特定代谢途径（例如曲格列酮的脂质/甾醇途径）的强烈富集。位点特异性蛋白质组学揭示，对乙酰氨基酚与整个肝脏蛋白质组中的几个保守的功能性（硒代）半胱氨酸残基以高化学计量发生反应。因此，我们的研究结果提供了一个先进的实验框架来表征体内药物代谢物的蛋白质组反应性，揭示可能有助于解释药物引起的肝损伤的机制和确定危险因素的靶标概况。
Idiosyncratic liver toxicity represents an important problem in drug research and pharmacotherapy. Reactive drug metabolites that modify proteins are thought to be a principal factor in drug-induced liver injury. Here we describe a quantitative chemical proteomic method to identify the targets of reactive drug metabolites in vivo. Treating mice with clickable analogues of four representative hepatotoxic drugs, we demonstrate extensive covalent binding that is confined primarily to liver. Each drug exhibited a distinct target profile that, in certain cases, showed strong enrichment for specific metabolic pathways (e.g., lipid/sterol pathways for troglitazone). Site-specific proteomics revealed that acetaminophen reacts with high stoichiometry with several conserved, functional (seleno)cysteine residues throughout the liver proteome. Our findings thus provide an advanced experimental framework to characterize the proteomic reactivity of drug metabolites in vivo, revealing target profiles that may help to explain mechanisms and identify risk factors for drug-induced liver injury.
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影响因子：
5.8
作者：
DANSETTE, PM;AMAR, C;MANSUY, D
通讯作者：
MANSUY, D
影响因子：
4.1
作者：
Kassahun, K;Pearson, PG;Baillie, TA
通讯作者：
Baillie, TA
影响因子：
4.1
作者：
Koen, Yakov M.;Sarma, Diganta;Hanzlik, Robert P.
通讯作者：
Hanzlik, Robert P.
内质网应激在人类病理学中的作用。
DOI：
10.1146/annurev-pathol-012513-104649
发表时间：
2015
期刊：
Annual review of pathology
影响因子：
--
作者：
Oakes SA;Papa FR
通讯作者：
Papa FR
影响因子：
4.2
作者：
Bouvy, Jacoline C.;De Bruin, Marie L.;Koopmanschap, Marc A.
通讯作者：
Koopmanschap, Marc A.