Pre-mRNA splicing-modulatory pharmacophores: the total synthesis of herboxidiene, a pladienolide-herboxidiene hybrid analog and related derivatives.
Pre-mRNA splicing-modulatory pharmacophores: the total synthesis of herboxidiene, a pladienolide-herboxidiene hybrid analog and related derivatives.
复制标题
DOI：
10.1021/cb400695j
复制
发表时间：
2014-03-21
影响因子：
4
通讯作者：
Webb, Thomas R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lagisetti, Chandraiah;Yermolina, Maria V.;Sharma, Lalit Kumar;Palacios, Gustavo;Prigaro, Brett J.;Webb, Thomas R.
Herboxdiene是一种天然产物，先前已被证明通过靶向剪接体显示出抗肿瘤活性。这一活动使去甲氧基二烯成为抗癌药物开发的有价值的起点。在这里，我们报道了一种改进的不对称合成去甲氧基二烯及其生物活性的全合成类似物：6-去甲氧基二烯。四氢吡喃部分的合成利用了反电子需求Diels-Alder化学和费里尔型重排的新应用作为关键步骤。我们首次报道了合成的去氧二烯及其类似物在人类肿瘤细胞系中的细胞毒性IC50。我们还证明了合成的去氧二烯及其类似物可以有效地调节MDM-2前-mRNA的交替剪接。
Herboxidiene is a natural product that has previously been shown to exhibit antitumor activity by targeting the spliceosome. This activity makes herboxidiene a valuable starting point for the development of anticancer drugs. Here, we report an improved enantioselective synthesis of herboxidiene and the first report of its biologically active totally synthetic analog: 6-norherboxidiene. The synthesis of the tetrahydropyran moiety utilizes the novel application of inverse electron-demand Diels-Alder chemistry and the Ferrier-type rearrangement as key steps. We report, for the first time, cytotoxicity IC50s for synthetic herboxidiene and analogs in human tumor cell lines. We have also demonstrated that synthetic herboxidiene and its analogs can potently modulate the alternate splicing of MDM-2 pre-mRNA.
登录
查看更多内容
影响因子：
5.2
作者：
Ghosh, Arun K.;Chen, Zhi-Hua
通讯作者：
Chen, Zhi-Hua
影响因子：
--
作者：
Gundluru, Mahesh Kumar;Pourpak, Alan;Webb, Thomas R.
通讯作者：
Webb, Thomas R.
影响因子：
16.6
作者：
Kanada, Regina M.;Itoh, Daisuke;Kotake, Yoshihiko
通讯作者：
Kotake, Yoshihiko
影响因子：
5.2
作者：
Li, LH;Tius, MA
通讯作者：
Tius, MA
影响因子：
3.6
作者：
ISAAC, BG;AYER, SW;STONARD, RJ
通讯作者：
STONARD, RJ