CTNND1 variants cause familial exudative vitreoretinopathy through the Wnt/cadherin axis.
CTNND1 variants cause familial exudative vitreoretinopathy through the Wnt/cadherin axis.
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CTNND1变异通过Wnt/钙粘蛋白轴引起家族性渗出性玻璃体视网膜病变。
DOI：
10.1172/jci.insight.158428
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发表时间：
2022-07-22
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Yang, Zhenglin
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang, Mu;Li, Shujin;Huang, Li;Zhao, Rulian;Dai, Erkuan;Jiang, Xiaoyan;He, Yunqi;Lu, Jinglin;Peng, Li;Liu, Wenjing;Zhang, Zhaotian;Jiang, Dan;Zhang, Yi;Jiang, Zhilin;Yang, Yeming;Zhao, Peiquan;Zhu, Xianjun;Ding, Xiaoyan;Yang, Zhenglin
家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）是一种可导致视力丧失的遗传性疾病。CTNND 1编码一种细胞粘附蛋白p120-catenin（p120），其对于血管形成是必需的，但在出生后生理性血管生成中的功能尚不清楚。在这里，我们对140个FEVR家族先证者进行了全外显子组测序，并在人类CTNND 1基因中鉴定了3种候选变体。我们在出生后的小鼠内皮细胞（ECs）中进行了Ctnnd 1的诱导性缺失，并观察到典型的FEVR表型和反应性胶质增生。使用无偏蛋白质组学分析结合实验方法，我们得出结论，p120对粘附连接（AJs）的完整性至关重要，并且p120通过保护β-连环蛋白免受糖原合成酶激酶3 β-泛素引导（Gsk 3 β-泛素引导）降解来激活Wnt信号传导活性。用Gsk 3 β抑制剂LiCl或CHIR-99021处理CTNND 1耗尽的人视网膜微血管EC增强了细胞增殖。此外，氯化锂治疗增加Ctnnd 1缺陷小鼠视网膜的血管密度。CTNND 1的变体通过损害AJs和Wnt信号传导活性的表达而引起FEVR。在小鼠中通过双杂合缺失揭示的p120和β-catenin或α-catenin之间的遗传相互作用表明，p120通过Wnt/钙粘蛋白轴调节血管发育。总之，CTNND 1的变异可以通过Wnt/钙粘蛋白轴引起FEVR。
Familial exudative vitreoretinopathy (FEVR) is a hereditary disorder that can cause vision loss. CTNND1 encodes a cellular adhesion protein p120-catenin (p120), which is essential for vascularization with unclear function in postnatal physiological angiogenesis. Here, we applied whole-exome sequencing to 140 probands of FEVR families and identified 3 candidate variants in the human CTNND1 gene. We performed inducible deletion of Ctnnd1 in the postnatal mouse endothelial cells (ECs) and observed typical phenotypes of FEVR with reactive gliosis. Using unbiased proteomics analysis combined with experimental approaches, we conclude that p120 is critical for the integrity of adherens junctions (AJs) and that p120 activates Wnt signaling activity by protecting β-catenin from glycogen synthase kinase 3 beta–ubiqutin–guided (Gsk3β-ubiquitin–guided) degradation. Treatment of CTNND1-depleted human retinal microvascular ECs with Gsk3β inhibitors LiCl or CHIR-99021 enhanced cell proliferation. Moreover, LiCl treatment increased vessel density in Ctnnd1-deficient mouse retinas. Variants in CTNND1 caused FEVR by compromising the expression of AJs and Wnt signaling activity. Genetic interactions between p120 and β-catenin or α-catenin revealed by double-heterozygous deletion in mice showed that p120 regulates vascular development through the Wnt/cadherin axis. In conclusion, variants in CTNND1 can cause FEVR through the Wnt/cadherin axis.
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