Genetic and epigenetic methylation defects and implication of the ERMN gene in autism spectrum disorders.
Genetic and epigenetic methylation defects and implication of the ERMN gene in autism spectrum disorders.
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DOI：
10.1038/tp.2016.120
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发表时间：
2016-07-12
影响因子：
6.8
通讯作者：
Pérez-Jurado LA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Homs A;Codina-Solà M;Rodríguez-Santiago B;Villanueva CM;Monk D;Cuscó I;Pérez-Jurado LA
自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种高度遗传且遗传复杂的疾病。尽管已鉴定出多个基因的高渗透性突变，但它们解释了不到 1/3 病例的病因。还有强有力的证据表明环境对自闭症谱系障碍有影响，这可以通过尚未充分探索的表观遗传修饰来介导。我们使用甲基组阵列 (450K Illumina) 搜索了 53 名男性 ASD 患者和 757 名健康对照的血液 DNA 甲基化变化，将变异与血液 RNAseq 数据中的转录变化相关联，并在更大的队列（394 例病例和 500 名对照）中对相关结果进行了病例对照关联研究。我们发现了 700 个差异甲基化的 CpG，其中大多数在 ASD 组中甲基化程度较低（83.9%），其中 7.6% 的位置发生顺式作用表达变化。相关发现包括：（1）6个位点（ERMN、USP24、METTL21C、PDE10A、STX16和DBT）的罕见遗传变异（meSNV）引起的低甲基化与ASD显着相关（q值<0.05）； (2) 与单一 ASD 患者转录变化相关的聚集性表突变 (n=4)。所有 meSNV 和聚集的表观突变均遗传自未受影响的父母。对顶级候选基因的重新测序还揭示了与对照组相比，自闭症谱系障碍患者中存在大量影响 ERMN 的有害突变。我们的数据表明，由于遗传或表观遗传缺陷，血液 DNA 中可检测到的遗传性甲基化改变可以影响基因表达，并最有可能以累加方式导致 ASD 易感性，并暗示 ERMN 是一种新的 ASD 基因。
Autism spectrum disorders (ASD) are highly heritable and genetically complex conditions. Although highly penetrant mutations in multiple genes have been identified, they account for the etiology of <1/3 of cases. There is also strong evidence for environmental contribution to ASD, which can be mediated by still poorly explored epigenetic modifications. We searched for methylation changes on blood DNA of 53 male ASD patients and 757 healthy controls using a methylomic array (450K Illumina), correlated the variants with transcriptional alterations in blood RNAseq data, and performed a case–control association study of the relevant findings in a larger cohort (394 cases and 500 controls). We found 700 differentially methylated CpGs, most of them hypomethylated in the ASD group (83.9%), with cis-acting expression changes at 7.6% of locations. Relevant findings included: (1) hypomethylation caused by rare genetic variants (meSNVs) at six loci (ERMN, USP24, METTL21C, PDE10A, STX16 and DBT) significantly associated with ASD (q-value <0.05); and (2) clustered epimutations associated to transcriptional changes in single-ASD patients (n=4). All meSNVs and clustered epimutations were inherited from unaffected parents. Resequencing of the top candidate genes also revealed a significant load of deleterious mutations affecting ERMN in ASD compared with controls. Our data indicate that inherited methylation alterations detectable in blood DNA, due to either genetic or epigenetic defects, can affect gene expression and contribute to ASD susceptibility most likely in an additive manner, and implicate ERMN as a novel ASD gene.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
6.9
作者：
BAILEY, A;LECOUTEUR, A;RUTTER, M
通讯作者：
RUTTER, M
使用下一代 DNA 测序数据进行变异发现和基因分型的框架。
影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
9.3
作者：
Gregory SG;Connelly JJ;Towers AJ;Johnson J;Biscocho D;Markunas CA;Lintas C;Abramson RK;Wright HH;Ellis P;Langford CF;Worley G;Delong GR;Murphy SK;Cuccaro ML;Persico A;Pericak-Vance MA
通讯作者：
Pericak-Vance MA
影响因子：
3.7
作者：
Eickholt BJ;Ahmed AI;Davies M;Papakonstanti EA;Pearce W;Starkey ML;Bilancio A;Need AC;Smith AJ;Hall SM;Hamers FP;Giese KP;Bradbury EJ;Vanhaesebroeck B
通讯作者：
Vanhaesebroeck B