EWS-FLI1 increases transcription to cause R-loops and block BRCA1 repair in Ewing sarcoma.
EWS-FLI1 increases transcription to cause R-loops and block BRCA1 repair in Ewing sarcoma.
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DOI：
10.1038/nature25748
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发表时间：
2018-03-15
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Bishop AJR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gorthi A;Romero JC;Loranc E;Cao L;Lawrence LA;Goodale E;Iniguez AB;Bernard X;Masamsetti VP;Roston S;Lawlor ER;Toretsky JA;Stegmaier K;Lessnick SL;Chen Y;Bishop AJR
尤因肉瘤是一种侵袭性的儿科骨和软组织癌症。它是由染色体易位引起的，主要是t（11;22）（q24：q12），它将组成型表达的EWSR 1蛋白的N-末端反式激活结构域与很少表达的FLI 1蛋白的C-末端DNA结合结构域融合。尤文肉瘤是高度敏感的遗传毒性药物，如依托泊苷，但这种敏感性的潜在分子基础尚不清楚。在这里，我们发现尤文肉瘤细胞显示在调节损伤诱导的转录，积累的R-环和复制压力增加的改变。此外，由于BRCA 1和延伸转录机制之间丰富的相互作用，尤文肉瘤中的同源重组受损。最后，我们揭示了EWSR 1在损伤的转录反应中的作用，抑制R环和促进同源重组。我们的研究结果提高了目前对EWSR 1功能的理解，阐明了尤文肉瘤对化疗（包括PARP 1抑制剂）敏感性的机制基础，并突出了一类BRCA缺陷样肿瘤。
Ewing sarcoma is an aggressive paediatric cancer of the bone and soft tissue. It results from a chromosomal translocation, predominantly t(11;22)(q24:q12), that fuses the N-terminal transactivation domain of the constitutively expressed EWSR1 protein with the C-terminal DNA binding domain of the rarely expressed FLI1 protein. Ewing sarcoma is highly sensitive to genotoxic agents such as etoposide, but the underlying molecular basis of this sensitivity is unclear. Here we show that Ewing sarcoma cells display alterations in regulation of damage-induced transcription, accumulation of R-loops and increased replication stress. In addition, homologous recombination is impaired in Ewing sarcoma owing to an enriched interaction between BRCA1 and the elongating transcription machinery. Finally, we uncover a role for EWSR1 in the transcriptional response to damage, suppressing R-loops and promoting homologous recombination. Our findings improve the current understanding of EWSR1 function, elucidate the mechanistic basis of the sensitivity of Ewing sarcoma to chemotherapy (including PARP1 inhibitors) and highlight a class of BRCA-deficient-like tumours.
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DOI：
10.1504/ijcbdd.2017.10004580
发表时间：
2017-01-01
影响因子：
--
作者：
Liu, Rongjie;Gorthi, Aparna;Chen, Yidong
通讯作者：
Chen, Yidong
影响因子：
16
作者：
Hatchi, Elodie;Skourti-Stathaki, Konstantina;Ventz, Steffen;Pinello, Luca;Yen, Angela;Kamieniarz-Gdula, Kinga;Dimitrov, Stoil;Pathania, Shailja;McKinney, Kristine M.;Eaton, Matthew L.;Kellis, Manolis;Hill, Sarah J.;Parmigiani, Giovanni;Proudfoot, Nicholas J.;Livingston, David M.
通讯作者：
Livingston, David M.
由 53BP1-RIF1 和 BRCA1-CtIP 组成的细胞周期依赖性调节回路控制 DNA 修复途径的选择。
影响因子：
16
作者：
Escribano-Diaz, Cristina;Orthwein, Alexandre;Durocher, Daniel
通讯作者：
Durocher, Daniel
R环的形成是未甲基化的人类CpG岛启动子的独特特征。
影响因子：
16
作者：
Ginno PA;Lott PL;Christensen HC;Korf I;Chédin F
通讯作者：
Chédin F
影响因子：
50.3
作者：
Riggi N;Knoechel B;Gillespie SM;Rheinbay E;Boulay G;Suvà ML;Rossetti NE;Boonseng WE;Oksuz O;Cook EB;Formey A;Patel A;Gymrek M;Thapar V;Deshpande V;Ting DT;Hornicek FJ;Nielsen GP;Stamenkovic I;Aryee MJ;Bernstein BE;Rivera MN
通讯作者：
Rivera MN