Multi-omics analysis reveals contextual tumor suppressive and oncogenic gene modules within the acute hypoxic response.
Multi-omics analysis reveals contextual tumor suppressive and oncogenic gene modules within the acute hypoxic response.
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多组学分析揭示了急性缺氧反应中的背景肿瘤抑制和致癌基因模块。
DOI：
10.1038/s41467-021-21687-2
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发表时间：
2021-03-02
影响因子：
16.6
通讯作者：
Espinosa JM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Andrysik Z;Bender H;Galbraith MD;Espinosa JM
细胞对缺氧的适应是癌症的一个标志，但缺氧诱导因子（hif）与其他氧传感器在肿瘤发生中的相对作用尚不清楚。我们采用多组学管道，包括新生RNA的测量来表征急性缺氧时的转录变化。我们发现了一种即时的早期转录反应，它强烈依赖于HIF1A及其辅助因子CDK8的激酶活性，包括间接抑制MYC靶点，并且在各种癌症类型中高度保守。HIF1A通过保守的高占用增强子驱动这种急性反应。遗传筛选数据表明，在正常缺氧条件下，HIF1A通过介导mTOR抑制的基因模块显示出强大的细胞自主肿瘤抑制作用。相反，在晚期恶性肿瘤中，参与胶原重塑的HIF1A靶点模块的表达与各种癌症类型的不良预后相关。在这项工作中，我们为研究HIF1A及其靶点在癌症生物学中的环境依赖性作用提供了有价值的资源。对缺氧的反应可以显著影响肿瘤的形成过程。在这里，作者定义了急性缺氧的早期转录反应，并确定了HIF1A靶基因作为这种急性反应的一部分，为研究HIF1A在癌症生物学中的环境依赖性作用提供了资源。
Cellular adaptation to hypoxia is a hallmark of cancer, but the relative contribution of hypoxia-inducible factors (HIFs) versus other oxygen sensors to tumorigenesis is unclear. We employ a multi-omics pipeline including measurements of nascent RNA to characterize transcriptional changes upon acute hypoxia. We identify an immediate early transcriptional response that is strongly dependent on HIF1A and the kinase activity of its cofactor CDK8, includes indirect repression of MYC targets, and is highly conserved across cancer types. HIF1A drives this acute response via conserved high-occupancy enhancers. Genetic screen data indicates that, in normoxia, HIF1A displays strong cell-autonomous tumor suppressive effects through a gene module mediating mTOR inhibition. Conversely, in advanced malignancies, expression of a module of HIF1A targets involved in collagen remodeling is associated with poor prognosis across diverse cancer types. In this work, we provide a valuable resource for investigating context-dependent roles of HIF1A and its targets in cancer biology. The response to hypoxia can significantly impact oncogenic processes. Here, the authors define the early transcriptional response to acute hypoxia and identify HIF1A target genes as part of this acute response, providing a resource for investigating context-dependent roles of HIF1A in the biology of cancer.
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影响因子：
8.8
作者：
Galbraith MD;Andrysik Z;Pandey A;Hoh M;Bonner EA;Hill AA;Sullivan KD;Espinosa JM
通讯作者：
Espinosa JM
DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
7.7
作者：
Choudhry, Hani;Schoedel, Johannes;Oikonomopoulos, Spyros;Camps, Carme;Grampp, Steffen;Harris, Adrian L.;Ratcliffe, Peter J.;Ragoussis, Jiannis;Mole, David R.
通讯作者：
Mole, David R.
影响因子：
11.2
作者：
Dang, DT;Chen, F;Dang, LH
通讯作者：
Dang, LH
影响因子：
14.9
作者：
Benita Y;Kikuchi H;Smith AD;Zhang MQ;Chung DC;Xavier RJ
通讯作者：
Xavier RJ