Stimulation of EphB2 attenuates tau phosphorylation through PI3K/Akt-mediated inactivation of glycogen synthase kinase-3β.
Stimulation of EphB2 attenuates tau phosphorylation through PI3K/Akt-mediated inactivation of glycogen synthase kinase-3β.
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EphB2 的刺激通过 PI3K/Akt 介导的糖原合成酶激酶 3β 失活来减弱 tau 磷酸化
DOI：
10.1038/srep11765
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发表时间：
2015-06-29
影响因子：
4.6
通讯作者：
Wang JZ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang J;Wang ZH;Qu M;Gao D;Liu XP;Zhu LQ;Wang JZ
异常tau过度磷酸化是阿尔茨海默病（AD）的早期病理标志物，然而调节tau磷酸化的上游因素尚未阐明，也没有有效的策略来阻止tau过度磷酸化。在这里，我们发现通过配体刺激（ephrinB 1/Fc）或通过EphB 2的异位表达加上配体刺激激活内源性EphB 2受体在稳定表达人tau（HEK 293-tau）的SK-N-SH细胞和人胚肾细胞中的多个AD相关位点诱导显著的tau去磷酸化。在培养的海马神经元和人tau转基因小鼠的海马中，通过刺激EphB 2受体也检测到tau蛋白的去磷酸化。EphB 2激活抑制糖原合成酶激酶-3 β（GSK-3β）（一种重要的tau激酶），并在体外和体内激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI 3 K）/Akt，而同时抑制PI 3 K或上调GSK-3β消除EphB 2刺激诱导的tau去磷酸化。最后，我们证实ephrinB 1/Fc处理诱导EphB 2的酪氨酸磷酸化（激活），而EphB 2的酪氨酸激酶结构域（VM）的缺失消除了受体刺激诱导的GSK-3β抑制和tau去磷酸化。我们得出结论，EphB 2受体激酶的激活通过PI 3 K-/Akt介导的GSK-3β抑制来阻止tau蛋白的过度磷酸化。我们的数据提供了一种新的膜靶点来拮抗AD样tau病理学。
Abnormal tau hyperphosphorylation is an early pathological marker of Alzheimer’s disease (AD), however, the upstream factors that regulate tau phosphorylation are not illustrated and there is no efficient strategy to arrest tau hyperphosphorylation. Here, we find that activation of endogenous EphB2 receptor by ligand stimulation (ephrinB1/Fc) or by ectopic expression of EphB2 plus the ligand stimulation induces a remarkable tau dephosphorylation at multiple AD-associated sites in SK-N-SH cells and human embryonic kidney cells that stably express human tau (HEK293-tau). In cultured hippocampal neurons and the hippocampus of human tau transgenic mice, dephosphorylation of tau proteins was also detected by stimulation of EphB2 receptor. EphB2 activation inhibits glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β), a crucial tau kinase, and activates phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/Akt both in vitro and in vivo, whereas simultaneous inhibition of PI3K or upregulation of GSK-3β abolishes the EphB2 stimulation-induced tau dephosphorylation. Finally, we confirm that ephrinB1/Fc treatment induces tyrosine phosphorylation (activation) of EphB2, while deletion of the tyrosine kinase domain (VM) of EphB2 eliminates the receptor stimulation-induced GSK-3β inhibition and tau dephosphorylation. We conclude that activation of EphB2 receptor kinase arrests tau hyperphosphorylation through PI3K-/Akt-mediated GSK-3β inhibition. Our data provide a novel membranous target to antagonize AD-like tau pathology.
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影响因子：
12.7
作者：
Braak, Heiko;Del Tredici, Kelly
通讯作者：
Del Tredici, Kelly
影响因子：
64.5
作者：
Dalva, MB;Takasu, MA;Greenberg, ME
通讯作者：
Greenberg, ME
DOI：
10.1073/pnas.93.7.2719
发表时间：
1996-04-02
影响因子：
11.1
作者：
Hoshi, M;Takashima, A;Imahori, K
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Imahori, K
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Bouvier, David;Corera, Amadou T.;Doucet, Guy
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ARRIAGADA, PV;GROWDON, JH;HYMAN, BT
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HYMAN, BT