Mechanisms of the development of cardiomyopathy in very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (A09)

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Das Teilprojekt beschäftigt sich mit den Grundlagen der Entstehung der Kardiomyopathie bei Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren. Der Very long-chain acyl-CoA Dehydrogenase (VLCAD) - Mangel ist der häufigste Enzymdefekt der Oxidation langkettiger Fettsäuren. Langkettige Fettsäuren aus der Nahrung und der endogenen Lipolyse können in den Mitochondrien nicht oxidiert und daher nicht zur Energieproduktion genutzt werden. Die Kardiomyopathie ist ein Leitsymptom der schweren Form des VLCAD-Mangels und manifestiert sich in den ersten Lebensmonaten. Auslöser für eine akute klinische Dekompensation sind katabole Stoffwechsellagen. Die Kardiomyopathie ist unter ausreichender Zufuhr synthetischer mittelkettiger Fettsäuren und der Vermeidung längerer Fastenperioden komplett reversibel.Das transgene Mausmodell des VLCAD-Mangels, das von der Antragstellerin seit seiner Generierung im Jahre 2001 charakterisiert wird, weist unter Ruhebedingungen eine mikrovesikuläre Fett- Akkumulation und eine Mitochondrien-Proliferation in den Kardiomyozyten auf. Nach körperlicher Aktivität auf dem Laufband entwickelt sich eine signifikante Zunahme der Herzmuskelwanddicke im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollmäusen. Eine wichtige Hypothese für die Entstehung der Kardiomyopathie ist der Energiemangel. Im Rahmen des beantragten Projektes sollen im transgenen Mausmodell 1.) die Herzfunktion und –energetik sowohl unter Ruhe- als auch unter Stressbedingungen (u.a. fettreiche Nahrung, β-adrenerge Stimulation, körperliche Aktivität auf dem Laufband) mittels kardialer MR-Bildgebung bzw. 31P-MR-Spektroskopie charakterisiert werden. Histologische Untersuchungen des Herzmuskels ergänzen die MR-tomographischen und spektroskopischen Befunde. Die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie ist assoziiert mit Veränderungen der Substratutilisation. Eine wichtige Frage ist, unter welchen Bedingungen bei gestörter Fettsäureoxidation kompensatorisch ein „metabolic switch“ im Sinne einer Substratpräferenz für Glukose erfolgt. Auf den Patienten übertragen ist die wichtige Frage zu klären, ob körperliche Aktivität bei Vorliegen einer Störung der Oxidation langkettiger Fettsäuren begrenzt werden soll. Studien und Empfehlungen hierzu liegen auch international nicht vor.In einem 2.) Teil des Projektes werden molekulare Mechanismen untersucht, die bei der Entstehung der Kardiomyopathie bei Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren eine Rolle spielen können. Der Transkriptionsfaktor peroxisome proliferator activated receptor α (PPAR α) ist bei der Initiation der Fettsäurenoxidation bedeutsam. Bei PPAR α defizienten Mäusen findet man ähnliche Symptome wie bei Patienten und Mäusen mit Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren. Bisher unbekannt ist, wie sich PPAR α bei Störungen der Fettsäurenoxidation verhält. Unsere Hypothese ist, dass es hochreguliert wird, um andere Enzyme mit überlappender Substratspezifität wie die Long-chain acyl-CoA Dehydrogenase (LCAD) und Acyl-CoA Dehydrogenase 9 (ACAD 9) vermehrt zu aktivieren. Die Effekte einer gestörten Fettsäuenoxidation auf PPAR α und andere Transkriptionsfaktoren wie PPAR γ und PGC-1 α/β, sowie deren Targetenzyme sollen im Herzmuskel der VLCAD-Knockout Maus untersucht werden. Die Expression von PPAR α kann auch iatrogen durch Bezafibrate gesteigert werden. Die Effekte einer Bezafibrat-Supplementierung und einer dadurch gesteigerten PPAR α - Expression auf den Herzmuskel der VLCAD-Knockout Maus und der Wildtyp Maus sollen unter Ruhe- und unter Stressbedingungen untersucht werden. Zur weiteren Charakterisierung der kardialen Hypertrophie, die durch körperliche Aktivität bei der VLCAD-Knockout Maus ausgelöst werden kann, werden Signaltransduktionswege unter Ruhesowie unter Stressbedingungen untersucht. Hierbei spielt insbesondere die Proteinkinase B (AKT) eine große Rolle, sowie deren Aktivierung durch Rezeptor-Tyrosinkinasen (wie IGF1) oder Gαqgekoppelten Rezeptoren.