Temporal variations in drug metabolism and cellular stress modulated by environmental factors as determinants of idiosyncratic liver toxicity

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Idiosynkratische Arzneimittelwirkungen (IDR) stellen eine seltene aber erhebliche Komplikation bei der Arzneimitteltherapie und Entwicklung neuer Arzneimittel dar. Es wird vermutet, daß die Empfindlichkeit eines Individuums für IDRs durch ein Zusammenspiel metabolischer, genetischer und umweltbedingter Faktoren bestimmt wird. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens soll im Rattenmodell die Hypothese geprüft werden, daß Umweltreize wie Glutathion-Depletion, Alkohol, bakterielle und virale Infektionen, durch Modulation des Fremdstoffmetabolismus und/oder Sensibilisierung durch co-stimulatorische Faktoren („Alarm“-Signale) die Schwelle für toxische Wirkungen eines Arzneistoffes herabsetzten können. Mit Hilfe empfindlicher analytischer Verfahren sollen die Bildung von reaktiven Arzneistoffintermediaten und Mediatoren, von denen man annimmt, daß sie „Alarm“-Signale darstellen, wie Cytokine, Prostaglandine, HSPs, lcn2, HMGB1 und cinc, untersucht werden. Zusätzlich sollen bisher unbekannter „Alarm“-Signale mittels Proteomics (iTRAQ) identifiziert werden. Es wird erwartet, daß die geplanten Arbeiten einen Beitrag zu einem verbesserten Verständnis der für die Entstehung von IDRs verantwortlichen Mechanismen als Basis für die Entwicklung prädiktiver Tiermodelle leisten.